بررسی رهایش نانوحامل‌های دارویی پایه کیتوسان در درمان تومورهای سرطانی
محورهای موضوعی : سامانه های پلیمری تحریک پذیرمحمدحسین کرمی 1 , مجید عبدوس 2 , ماندانا کرمی 3
1 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیر کبیر (پلی تکنیک تهران)
2 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3 - پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
کلید واژه: نانوحامل, کیتوسان, سرطان, تومور, رهایش دارو,
چکیده مقاله :
سامانه‌های هدفمند رهایش دارو منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می‌شوند و به‌دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی را فراهم می‌کنند. سرعت رهاسازی آهسته برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول‌های طبیعی را کاهش می‌دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی میشود. پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری میشود و همچنین ساخت نانوحامل دارویی به روش امولسیونی دوگانه باعث رهایش داروها به‌صورت آهسته میشود. استفاده از نانوذرات به‌عنوان حامل دارو نیز به‌دلیل قابلیت حمل دارو به قسمت‌های مختلف بدن در زمان مناسب، بسیار مهم است. استفاده از سامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضدسرطان، روشی موثر برای هدف‌گذاری سلول‌های سرطانی است. این سامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به‌دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم میشود. در سامانه‌های دارورسانی، افزایش رهایش در محیط سرطانی نسبت به سامانه‌های فیزیولوژیکی به‌عنوان مزیت برای کاهش سمیت بر روی بافت سالم در نظر گرفته میشود. در این پژوهش برای اولین بار، پروفایل رهایش نانوحامل‌های دارویی حاوی داروهای ضدسرطان بررسی شده است
Chitosan has been widely used as a natural biopolymer. The modification of chitosan for various applications can be easily achieved due to the abundant active groups (NH2 and OH) in the main chain. Controlled drug release makes the drug release rate predictable and repeatable for prolonged release drugs. Drug delivery systems prepared from nanoparticles show several advantages, including improved efficiency and reduced toxicity. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumor site is provided. In most researches, the suitable particle size for the targeted release of drug nanocarriers has been reported to be less than 300 or 200 nm. This amount is suitable for the application of drug release for diffusion among tissues and causes the effect of increasing permeability. In this study, for the first time, it examines and analyzes the particle size and zeta potential (surface charge) of chitosan-based nanocarriers through dynamic light scattering and electron microscope tests in improving the release of the antitumor drug, 5-fluorouracil.
1. Tang J.D., Mura C., Lampe K.J., Stimuli-Responsive,
Pentapeptide, Nanofiber Hydrogel for Tissue Engineering, Journal of the American Chemical Society, 141, 4886-99, 2019.
2. Khorasani MT., Joorabloo A., Adeli H., Mansoori-Moghadam Z, Moghaddam A., Design and Optimization of Process Parameters of Polyvinyl (alcohol)/ Chitosan/Nano Zinc Oxide Hydrogels as Wound Healing Materials, Carbohydrate Polymers, 207, 542-54, 2019.
3. Ali A., Ahmed S., A Review on Chitosan and its Nanocomposites in Drug Delivery, International Journal of Biology Macromolecule, 109, 273-86, 2018.
4. Haraguchi K., Nanocomposite Hydrogels, Current Opinion Solid State Material Science, 11:47–54, 2017.
5. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6, 2364-71, 2010.
6. Gooneh-Farahani S., Naimi-Jamal MR., Naghib SM.,
Stimuliresponsive Grapheme Incorporated Multifunctional Chitosan for Drug Delivery Applications: A Review, Expert Opinion Drug Delivery, 16, 79–99, 2019.
7. Kaur R., Kaur S., Roles of Polymers in Drug Delivery,
Journal of Drug Delivery, 4, 32, 2014.
8. LaftahWA., Hashim S., Ibrahim AN., Polymer Hydrogels: A Review, Polymer-Plastics Technology and Materials, 50, 1475–86,2011.
9. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J.,
Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial, 5, 2054-130, 2015.
10. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Applications. Material, 2, 353- 73, 2019.
11. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels, RSC Advanves, 5, 59745-57, 2015.
12. Gholamali I., Stimuli-Responsive Polysaccharide Hydrogels for Biomedical Applications: A Review, Regenerative
Engineering and Translational Medicine, 7, 1- 24, 2019.
13. HeM., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Applies Material Interfaces, 6,1872–8, 2014.
14. Qiu X., Hu S.,Smart., Materials Based on Cellulose: A
Review of the Preparations, Properties and Applications, Material, 6,738- 81, 2013.
15. Barkhordari S., Yadollahi M., Carboxymethyl Cellulose Capsulated Layered Double Hydroxides/Drug Nanohybrids for Cephalexin Oral Delivery, Applied Clay Science,121, 77-85, 2016.
16. Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/ZnO Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 74, 136–41, 2015.
17. Yadollahi M., Namazi H., Aghazadeh M., Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/Ag Nanocomposite Hydrogels Crosslinked with Layered Double Hydroxides, International Journal of Biological Macromolecules, 79, 269-77, 2015.
18.Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethylcellulose/CuO Bio-Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 73, 109-14, 2014.
19. Gholamali I., Facile Preparation of Carboxymethyl Cellulose/Cu Bio-Nanocomposite Hydrogels for Controlled Release of Ibuprofen, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 6, 115, 24, 2020.
20. Foroutan R., Ahmadlouydarab M., Ramavandi B.,
Mohammadi R.,Studying the Physicochemical Characteristics and Metals Adsorptive Behavior of CMC-g-HAp/Fe3O4
Nanobiocomposite., The Journal of Environmental Chemical Engineering, 6, 6049, 58, 2018.
21. Shen J., Song Z., Qian X., Yang F., Carboxymethyl
Cellulose, Journal of Non-Crystalline Solids, 511, 201–11, 2019.
22. Che Nan NF., Zainuddin N., Ahmad M., Preparation and Swelling Study of CMC Hydrogel as Potential Superabsorbent, Journal of Science & Technology, 27, 489-98, 2019.
23. Behzadi Nia S., Pooresmaeil M., Namazi H., CarboxymethylCellulose/ Layered Double Hydroxides Bio-Nanocomposite Hydrogel:a Controlled Amoxicillin Nanocarrier for Colonic
Bacterial Infections Treatment, International Journal of
Biological Macromolecules, 155, 1401–9, 2020.
24. Youssef AM., El-Sayed SM., Bionanocomposites Materials
for Food Packaging Applications: Concepts and Future
Outlook, Carbohydrate Polymers, 193, 19-27, 2018.
25. Rakhshaei R., Namazi H. A., Potential Bioactive Wound Dressing Based on Carboxymethyl Cellulose/ZnO Impregnated
MCM-41 Nanocomposite Hydrogel, Materials Science and Engineering: C, 73, 456–64,2017.
26. Javanbakht S., Shaabani A., Carboxymethyl Cellulose-
Based Oral Delivery Systems, International Journal of Biological Macromolecules, 133, 9–21, 2019.
27.Farhoudian S., Yadollahi M., Namazi H., Facile Synthesis of Antibacterial Chitosan/CuO Bio-Nanocompositehydrogel Beads, International Journal of Biological Macromolecules, 82, 837–843, 2016.
28. Upadhyaya L., Singh J., Agarwal V., Tewari RP., The
Implications of Recent Advances in Carboxymethyl Chitosan Based Targeted Drug Delivery and Tissue Engineering Applications, Journal of Control Release, 186, 54–87, 2014.
29. Yamada M., Foote M., Prow TW., Therapeutic Gold, Silver, and Platinum Nanoparticles, Wires Nanomed Nanobiotechnology,
7, 428–445, 2015.
30. Khorasani MT., Joorabloo A., Moghaddam A., Shamsi H., Mansoori MZ., Incorporation of ZnO Nanoparticles into Heparinised Polyvinyl Alcohol/Chitosan Hydrogels for Wound Dressing Application, International Journal of Biological Macromolecules, 114, 1203–15, 2018.
31. Chen R., Chen Q., Huo D., Ding Y., HuY., Jiang X., In situ Formation of Chitosan-Gold Hybrid Hydrogel and Its Application For Drug Delivery, Colloid Surface B: Biointerfac, 97, 132–1377, 2012.
32. Li T., Zhang M., Wang J., Wang T., Yao Y., Zhang X.,
Thermosensitive Hydrogel Co-loaded with Gold Nanoparticles and Doxorubicin for Effective Chemoradiotherapy, Journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists, 18, 146–55, 2016.
33. Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17, 798, 807, 2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matte, 6, 2364–71, 2010.
35. Sun X., Liu C., Omer AM., Lu W., Zhang S., Jiang X., pH Sensitive ZnO/Carboxymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-specific Release of 5-fluorouracil,
International Journal of Biological Macromolecules, 128, 468–79, 2019.
36. Gholamali I., Hosseini SN., Alipour E., Yadollahi M., Preparation and Characterization of Oxidized Starch/CuO nanocomposite Hydrogels Applicable in a Drug Delivery
System. Starch/Stärke, 71, 1800118, 2019.
37. Karami M. H., KalaeeM. R.,Investigation of Curing Kinetics Modeling of Epoxy Nanocomposites in the Presence of Nano Graphene Oxide: A Review Study, Iranian Chemical
Engineering Journal, 21(124), 71-83, 2022.
38. Karami M. H., Kalaee M.R ., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Effect of Nano Diamond on Thermal Behavior and Thermal Stability of Epoxy Resin, Nano World, 18, 11-19, 2022.
39.Lombardo D., Kiselev MA., Caccamo MT., Smart Nanoparticles for Drug Delivery Application: Development of Versatile Nanocarrier Platforms in Biotechnology and Nanomedicine, International Journal of Nanomedicin, 1-29, 2019.
40. Karami M.H., Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles for Using in Wound Healings: A Review Study, Basparesh, In Press, 2023.
41. Qiu X., Hu S., Smart Materials Based on Cllulose: A Review of the Preparations, Properties, and Applications, Materials,
6, 738– 81, 2013.
42. Karami M.H., Kalaee M.R., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Thermal Degradation Kinetics of Epoxy Resin Modified with Elastomeric Nanoparticles, Advanced Composite and Hybrid Materials, 5, 390-401, 2022.
43. Karami M.H., Kalaee M.R., Mazinani S., Shakiba M.,
Shafiei N.S., Abdouss M., Beig Mohammadi A.,Zhao W., Koosha
M., Song Z.,Li T., Curing Kinetics Modeling of Epoxy
Modified by Fully Vulcanized Elastomer Nanoparticles Using Rheometry Method, Molecules, 27, 2870, 2022.
44. Patra J.K., Das G., Fraceto L.F., Campos E.V., Del Pilar Rodriguez- Torres M., Acosta-Torres LS., Diaz-Torres L.A., Grillo R., Swamy M.K., Sharma S., Habtemariam S., Nano Based Drug Delivery Systems: Recent Developments and Future Prospects, J. Nanobiotechnology, 16, 1-33, 2018.
45. Xie X., Zhang Y., Li F., Lv T., Li Z., Chen H., Jia L., Gao Y., Challenges and Opportunities from Basic Cancer Biology forNanomedicine for Targeted Drug Delivery., Current Cancer Drug Targets, 19, 257-276, 2019.
46. Pattni B.S., Chupin V.V., Torchilin V.P., New Developments in Liposomal Drug Delivery., Chemical Reviews., 115, 10938–10966, 2015.
47. Abu-Thabit N.Y., Makhlouf A.S., Historical Development of Drug Delivery Systems: From Conventional Macroscaleto Controlled, Targeted, and Responsive Nanoscale Systems., Woodhead Publishing, Holland, 3-41, 2018.
48. Weinberg B.D., Blanco E., Gao J., Polymer Implants for Intratumoral Drug Delivery and Cancer Therapy, Journal ofPharmaceutical Sciences, 97, 1681–1702, 2008.
49. Jia X., He J., Shen L., Chen J., Wei Z., Qin X., Niu D., Li Y., Shi J., Gradient Redox-Responsive and Two-Stage Rocket- Mimetic Drug Delivery System for Improved Tumor Accumulation and Safe Chemotherapy, Nano Letter., 19, 8690–8700, 2019.
50. Yin Q., Shen J., Zhang Z., Yu H., Li Y., Reversal of Multidrug Resistance by Stimuli-Responsive Drug Delivery
Systems for Therapy of Tumor, Advanced Drug Delivery
Reviews., 65, 1699– 1715, 2013.
51. Karami M.H., Pourmadadi M., Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O., Rahdar A., Díez-Pascual A.M., Novel Chitosan/ γ-alumina/carbon Quantum Dot Hydrogel Nanocarrier for Targeted Drug Delivery, International Journal of Biological
Macromolecules., 251, 126280(1-13), 2023.
آنالیز بررسی رهایش نانو حامل های دارویی پایه کیتوسان در درمان تومورهای سرطانی
محمدحسین کرمی1، مجید عبدوس21 ماندانا کرمی3
1- پژوهشگر پسا دکتری، دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413-15875
2- دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3-پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
چکیده:
سیستمسامانه های هدفمند رهایش دارو هدفمند منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می شوند و به دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی را فراهم می‌کنند. سرعت رهاسازی آهسته برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول های طبیعی را کاهش می دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می شود. پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری می شود و همچنین ساخت نانو حامل دارویی به روش دبل امولسیونی باعث رهایش داروها به صورت آهسته می شود . استفاده از نانوذرات به عنوان حامل دارو نیز به دلیل قابلیت حمل دارو به قسمت‌های مختلف بدن در زمان مناسب، بسیار مهم می باشداست. استفاده از سیستمسامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضد سرطان، روشی موثر برای هدف‌گذاری سلول‌های سرطانی است. این سیستمسامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم میشود. در سیستمسامانه های دارورسانی، افزایش رهایش در محیط سرطانی نسبت به سیستمسامانه های فیزیولوژیکی به عنوان یک مزیت برای کاهش سمیت بر روی بافت سالم در نظر گرفته می شود. در این پژوهش برای اولین بار، پروفایل رهایش نانو حامل های دارویی حاوی داروهای ضد سرطان بررسی و آنالیز شده است
واژگان کلیدی : نانو حامل، کیتوسان، سرطان، تومور، رهایش دارو .
Analysis of the Release of Chitosan-Based Drug Nanocarriers in the Treatment of Cancer Tumors
MohammadHossein Karami1, Majid Abdouss12,Mandana Karami2
1Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology, P.O. Box 15875-4413, Tehran, Iran
2Polymer and Petrochemical Research Institute, PO Box: 14975/112 ,Tehran, Iran
Abstract:
Targeted drug release systems lead to the reduction of side effects in the human body and, due to increased permeability, allow better accumulation of drugs in the cancerous tumortumour site. A slow release rate is suitable for drug release applications, as it reduces damage to normal cells and results in fewer side effects. Hydrogen bonding in the environment of healthy tissue increases stability, and the manufacture of drug nanocarriers using the double emulsion method causes slow release of drugs. The use of nanoparticles as a drug carrier is also very important due to the ability to carry the drug to different parts of the body at the right time. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumortumour site is provided. In drug delivery systems, increased release in the cancerous environment compared to physiological systems is considered as an advantage to reduce toxicity on healthy tissue. In this research, for the first time, the release profile of pharmaceutical nanocarriers containing anticancer drugs has been investigated and analyzedanalysed.
Keywords: Nanocarrier, Chitosan, Cancer, TumorTumour, Drug Release.
1- مقدمه:
افزایش سریع شیوع سرطان در سراسر جهان، باعث توجه بیشتر به اهمیت استراتژی‌های راهبرد‌های درمانی شده است. سیستمسامانه‌های هدفمند رهایش دارو، علاوه بر کاهش عوارض جانبی درمان‌های سنتی، عملکرد و اثربخشی را بهبود می‌بخشند. در حال حاضر روش‌های درمانی مختلفی مانند پزشکی، پرتودرمانی و شیمی درمانی وجود دارند، اما هرکدام دارای محدودیت‌هایی هستند و به عنوان روش‌های امن و مؤثر شناخته نمی‌شوند[1]. رهایش دارو در بدن بر روی سلول‌های سرطانی هدف در مقایسه با بافت سالم، از طریق سیستمسامانه‌های رهایش دارو امکرو امکان پذیر است[2].
محیط تومور سرطانی، pH کمتری نسبت به بافت های سالم دارد. بنابراین سیستمسامانه های هدفمند رهایش دارو هدفمند منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می شود و به دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی فراهم میشود[3]. با پیشرفت تکنولوژیفناوری، عواملی مانند سیگار کشیدن، آلودگی هوا، عدم تحرک بدنی و غذاهای فست فود، باعث ایجاد سرطان می شوند. پژوهشگران، تلاش های زیادی برای درمان سرطان ها انجام دادند، در حالی که روش های مرسوم از جمله جراحی، رادیوتراپی و شیمی درمانی سنتی بی اثر بودند یا عوارض جانبی زیادی داشتند. بنابراین سیستمسامانه‌های رهایش دارو، با بهره‌برداری از علوم نانو و زیست فناوری توسعه یافت [4]. به طور کلی، استفاده از سیستمسامانه‌های رهایش دارو می‌تواند باعث افزایش کارآیی دارو در مقابل سلول‌های سرطانی و کاهش اثرات جانبی بر روی بافت‌های سالم شود. همچنین، این سیستمسامانه‌ها می‌توانند بهبود قابلیت جذب و توزیع دارو در بدن را نیز به همراه داشته باشد [5]. ویژگی های منحصر به فرد نانو حامل های دارویی، باعث میشود که پژوهشگران داروهای ضد سرطان را در یک رفتار حساس به محرک را کنترل کنند [6]. با این حال، برخی محدودیت‌های جدید از جمله زیست سازگاری، حلالیت و نفوذپذیری ظاهر شده‌اند که باید برای درمان موثرتر سرطان‌ها بهینه شوند. دراین پژوهش، برای اولین بار به بررسی و تحلیل رهایش نانو حامل های دارویی جدید ساخته شده پرداخته شد.
2- بررسی پروفایل رهایش دارو در نانو حامل های دارویی:
هیدروژل نانو کامپوزیت کیتوسان-، آگارز حاوی نانو رس را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کورکومین در رده سلولی سرطان سینه طراحی کردند. [7].
شکل 1- نمودار رهایش داروی کورکومین از نانو کامپوزیت کیتوسان-، آگارز حاوی نانو رس[7].
مطالعه رهایش داروی کورکومین از نانوکامپوزیت هیدروژلی با روش دیالیز در دو محیط بافر مختلف (pH= 7.4 برای بافت سالم و pH=5.4 برای بافت توموری) در دمای 37 درجه سلسیوس به مدت 96 ساعت انجام شد (شکل1). پس از 24 ساعت، 24 درصد کورکومین از نانوکامپوزیت ساخته شده در بافت سالم آزاد شد. در پروفایل رهایش در بافت سالم، به صورت رهایش تدریجی و تقریباً پایدار از کورکومین مشاهده شد. در مقابل، در بافت توموری (محیط اسیدی)، نرخ رهایش کورکومین در مقایسه با بافت سالم بیشتربود. پس از 24 ساعت در بافت اسیدی، 60 درصد کورکومین از نانوکامپوزیت آزاد شد[8]. این نتیجه رفتار حساس به pH نانوکامپوزیت‌ها را تأیید می‌کند. پس از 96 ساعت، در بافت توموری رهایش بیشتری (89 درصد)را در مقایسه با بافت سالم (70 درصد پس از 72 ساعت) مشخص شد. نتایج این مطالعه انتشار طولانی مدت را نشان می دهد که با رهایش پایدار در یک دوره زمانی 96 ساعت به دست آمده است. رهایش طولانی مدت می تواند منجر به تجویز کمتر دارو شود و مقدار دارو برای مدت طولانی تری در سطح درمانی باقی می ماند[9].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آلبومین(bovine serum albumin) برای رهایش داروی ضد سرطان متوترکسات (methotrexate) برای بهبود درمان سرطان سینه آماده کردند[10]. همان‌طظور که در شکل های 2، مشخص است، نانو حامل کیتوسان(F3) در مقایسه با نانو حامل بدون کیتوسان(F1)، رهایش بهتری را دارد. نانو حامل کیتوسان یک الگوی رهاسازی دو فازی با رهایش انفجار اولیه دارد و به دنبال آن یک رهایش طولانی مدت را نشان داد. رهاسازی اولیه می تواند از داروی محصور شده در لایه پوشش حاصل شود و رهایش طولانی مدت با مولکول های دارو در نانوذرات هسته مرتبط شود. دلیل این رهایش بهتر را می توان به نقطه ایزوالکتریک کیتوسان نسبت داد. نقطه ایزوالکتریک (Isoelectric point)، کیتوسان حدود 5/6 است و در زیر این نقطه، پلیمر پروتونه، وآب‌دوست‌تر و به صورت متورم میشود و اجازه می‌دهد تا از طریق منافذ نانوذره نفوذ کند. بنابراین، این ساختار آب‌دوست بیشتر کیتوسان باعث افزایش رهایش بیشتر دارو می شود[11].
شکل 22- نمودار رهایش داروی متوترکسات از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آلبومین (F3)، ونانو ذره بدون حضور کیتوسان(F1) [11].
در پژوهشی دیگر، نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن نوع سوم(Fe3O4) و نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کورکومین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند[12].
شکل 3- نمودار رهایش داروی کورکومین از نانوح حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن و نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید[12].
همان‌طور که در شکل 3 مشخص است، در دو محیط بافت سالم و بافت توموری، رهایش دارو بررسی شده است. یک محیط فیزیولوژیک (pH 7.4) برای تقلید از pH معمول خون و یک محیط اسیدی (pH 5.4) برای تقلید از شرایط معمول ریزمحیط تومور انتخاب شد[13] .پس از 24 ساعت، 69 درصد دارو از نانو حامل در محیط اسیدی آزاد شد، در حالی که این میزان در محیط خنثی، بسیار کمتر بود. حدود پس از 72 ساعت درصد، 96 درصد کورکومین در بافت توموری رهایش دارد، اما در در بافت سالم پس از 72 ساعت تنها 40 درصد کورکومین رهایش دارد. . روند رهایش دارو در بافت اسیدی بیشتر از بافت سالم بود که نشان از رفتار حساس نانو حامل به pH دارد و مشخص میشود که دارو در محیط اسیدی بهتر آزاد می شود[14].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آگارز برای بهبود درمان سرطان سینه طراحی کردند[15]. در ابتدا دارو های ضد سرطان کورکومین و5 فلورواوراسیل(5-fluorouracil)، در این نانو حامل بارگذاری شد تا به صورت همزمان رهایش داشته باشند (شکل4).
شکل 4- نمودار رهایش داروی کورکومین و5 فلورواوراسیل از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آگارز [15].
نتایج رهایش همزمان دو دارو نشان داد که، پس از 24 ساعت نانو حامل مقدار 64 درصد از دارو را آزاد می کند و برای بافت سالم مقدار 27 درصد آزاد می شود. رهایش داروی از نانو حامل مقدار داروی جزئیی(drugs fraction)، روی سطح نانوکامپوزیت باعث می شود که سرعت رهایش اولیه سریع باشد، اما رهایش انفجاری درمحیط اسیدی در ساعات بعدی ادامه نمی یابد. رهایش دارو در محیط های شبیه سازی شده، فاز آهسته را به همراه خواهد داشت. در نتیجه، رهایش مداوم داروها منجر به رهایش کنترل شده و هدر رفتن کمتر دارو می شود و عوارض جانبی را محدود می کند[16].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو لوله هالوزیت، نانو لوله کربنی برای بهبود درمان سرطان سینه طراحی کردند. در این نانو حامل داروی ضد سرطان کورکومین بارگذاری شد[17].
شکل 5. نمودار رهایش داروی کورکومین از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو لوله هالوزیت و نانو لوله کربنی [17].
نتایج بررسی پروفایل رهایش نانو حامل نشان داد که، در 12 ساعت اول، 36 درصد رهایش در بافت سالم مشاهده انجاک شد، در حالی که 50 درصد دارو از نانوکامپوزیت در بافت اسیدی آزاد شد. این به معنای رهایش اولیه سریع است و در مدت 24 ساعت، 62 درصد از داروی کورکومین در بافت توموری رهایش شد و در همین مدت ، فقط 45 درصد از دارو در بافت سالم آزاد شد (شکل5). [18]. همچنین در بافت توموری به ترتیب پس از 48 و 72 ساعت مقدار 83 و 92 درصد از دارو آزاد شد و در آخر در مدت 96 ساعت، 96 درصد از دارو آزاد شد. مقدار داروی آزاد شده در همین مدت برای بافت سالم برابر با 92 درصد بود. با تجزیه و تحلیل رفتار رهاسازی، می توان نتیجه گرفت که نانوحامل حساسیت خود را به pH بسیار نشان داده است. در محیط با pH=5.4، شبیه سازی شده به عنوان محیط سرطانی، در ابتدا انتشار انفجار مشاهده شد. این رفتار به دلیل این است که، در این pH، گروه های آمین در کیتوسان پروتونه می شوند و هیدروژن را تشکیل می دهند[19]. در نتیجه با مولکول های آب اطراف خود پیوند برقرار می کند و این منجر به تشدید دافعه الکترواستاتیکی بین گروه های آمین پروتونه شده در شبکه پلیمری و بزرگ شدن آن می شود. فضای بین زنجیر پلیمر در نتیجه این انبساط متورم می شود و باعث افزایش رهایش دارو در محیط اسیدی می شود. پس از آن، سرعت رهایش کاهش می‌یابد و دارو با تأثیر گردش طولانی مدت دارو تا 48 ساعت با سرعت کنترل‌شده و پایدار به ارهایش در بدن ادامه می‌دهد. سرعت رهایش پس از 48 ساعت حتی آهسته تر می شود. در محیط بافت سالم، سرعت رهاسازی آهسته است، که برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول های طبیعی را کاهش می دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می شود[20].
نانو حامل پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر(rosin ester) را برای بهبود درمان سرطان سینه با هدف بهبود رهایش داروهای 5 فلورواوراسیل و کارمافور (Carmofur) طراحی کردند (شکل6) [21].
شکل 6- نمودار رهایش داروی فلورواوراسیل و کارمافوراز نانو حامل پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر[21].
نتایج پروفایل رهایش دو دارو در شکل 6، نشان داد که این تحقیق در محیط های pH=1.2 و محیط pH=7.4 انجام شده است. رهایش داروی فلورواوراسیل، از نانو حامل در pH=1.2 در مدت 10 ساعت 2/1 درصد محاسبه شد، با این حال، این مقدار در بافت سالم در50 ساعت به 9 درصد افزایش یافت. همچنین، رهایش داروی کارمافور در مدت 10 ساعت، در محیط pH=1.2،11 درصد محاسبه شد، با این حال، این میزان نیز در بافت سالم در 50 ساعت به50 درصد افزایش یافت[22].
هیدروژل نانو حامل کیتوسان، کربن نقطه‌ی کوانتوم یدات و آپتامر را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه طراحی کردند (شکل7) [23]. نتایج نشان داد که رهایش سریع در 10 دقیقه تا 6 ساعت اتفاق می افتد. بعد از 24 ساعت مقدار رهایش دارو در نانو حامل در محیط اسیدی برابر با 71 درصد می باشداست و همچنین در محیط بافت سالم، برابر با 77 درصد می استباشد. پس از گذشت 48 ساعت در محیط اسیدی تقریباً، مقدارکل دارو از نانو حامل رهایش دارد؛ ولی در بافت سالم، هنوز دارو در داخل نانو حامل قرار دارد. با توجه به آهستگی رهایش دارو در بافت سالم و همچنین سرعت زیاد رهایش در بافت سرطانی، مشخص می شود که نانوح حامل ساخته شده می‌تواند حساس به pH باشد[12]. این رفتار می‌تواند باعث رهایش بهتر دارو در محیط میکرو تومور شوده و باعث حذف اثرات جانبی دارو در بدن انسان شود. در محیط اسیدی گروه های آمینی دارای گروه های پروتون هستند. این پروتون شدن گروه های آمینی و کربوکسیل ، منجر به تغییر برهم کنش الکترواستاتیک بین کیتوسان و نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات می شود و در نتیجه باعث رهایش دارو می شود[24].
شکل 7- نمودار رهایش داروی فلورواوراسیل از نانو حامل کیتوسان، کربن نقطه‌ی کوانتوم یدات و آپتامر [34].
نانو حامل حاوی نانو ذرات اکسید آهن، گرافن نقطه‌ی کوانتومی دات و فولیک اسید را برای رهایش داروی ضد سرطان کورکومین آماده و بررسی کردند (شکل8) [35]. نتایج نشان داد که رهایش دارو بدون حضور فولیک اسید در بافت سالم و توموری بعد از 150 ساعت به ترتیب برابر با 18 و 52 درصد می باشداست. و همچنین در حضور فولیک اسید رهایش دارو در بافت سالم و توموری به ترتیب برابر با مقادیر 15 و33 درصد میباشداست. این بدان معناست که حضور فولیک اسید باعث رهایش آهسته داروی کورکومین می شود. حضور فولیک اسید باعث افزایش گروه های هیدروکسیل در نانو حامل میشود و در نتیجه باعث برهم کنش قوی داروی کورکومین با نانو حامل حاوی فولیک اسید می شود. این نتایج نشان می دهد که داروی کورکومین می تواند رهایش آهسته داشته باشد. بعد از 6 ساعت اول، کم تر از 10 درصد رهایش داروی کورکومین در دو محیط گزارش شد که این بدان معناست که رهایش دارو انفجاری است[36]. همچنین این رفتار، پس از گذشت30 ساعت مجدد اتفاق افتاد. دلیل این گونه رفتار نانو حامل، این است که در ساعت های اول، حضور داروی کورکومین در سطح بیرونی نانو حامل منجر به عدم برهم کنش قوی با سیستمسامانه میشود. بنا بر این دارو جدا میشود و رهایش اتفاق می افتد. بعد از گذشت 80 ساعت، شیب پروفایل رهایش داروی کورکومین در محیط اسیدی، به تدریج کاهش می یابد و در نهایت به مقدار ثابت می رسد. در محیط اسیدی گروه های هیدروکسیل ملکول کورکومین ضعیف می شوند، و این پیوند ضعیف باعث افزایش آب‌دوستی و حلالیت در ارتباط بین نانو حامل و دارو می شود. به عبارت دیگر، پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری می شود[37].
شکل 8- نمودار رهایش داروی کورکومین از نانو حامل حاوی نانو ذرات اکسید آهن، گرافن نقطه‌ی کوانتوم یدات، فولیک اسید [37].
نانو حامل پلی وینیل پیرولیدون و پلی وینیل الکل حاوی نانو ذرات اکسید تیتانیوم را برای رهایش داروی کوئرستین در رده سلولی فیبرو بلاست (L929)، و U87، بررسی کردند (شکل9) [38]. نتایج نشان داد که بعد از گذشت 12 ساعت رهایش دارو در محیط بافت توموری و بافت سالم به ترتیب برابر با 45 و 33 درصد می باشداست. این بدان معناست که نانو حامل ساخته شده از چندین ریز محیط خنثی(neutral microenvironments) عبور کرده تا به بافت هدف برسد[39]. مقدار رهایش دارو بعد از 10، 24، و 57 ساعت در محیط اسیدی بیشتر از خنثی می باشداست. در pH های پایین، پروتوناسیون گروه‌های کربونیل و هیدروکسیل که پیوندهای هیدروژنی بین پلی وینیل پیرولیدون و پلی وینیل الکل و دارو منجر به جدا شدن این پیوندها و افزایش رهایش دارو میشود. علاوه بر این، به محبوس شدن داروی بار گذاری شده در نانو حامل به همراه امولسیون آب و روغن بیشتر به جلوگیری از رهایش انفجاری و به دست آوردن یک پروفایل دارای شیب تدریجی(gradual profile.) کمک می کند. [12].
لایه روغن سیستمسامانه امولسیونی (به عنوان یک غشای کنترل کننده) به همراه سورفکتانت عامل سطح‌فعال SPAN 80 (به عنوان یک عامل تثبیت کننده) به آزادسازی دارو حتی پس از تجزیه ساختار نانوکامپوزیت کمک می کند [35].
شکل 9- نمودار رهایش داروی کوئرستین ، نانو حامل پلی وینیل پیرولیدون و پلی وینیل الکل حاوی نانو ذرات اکسید تیتانیوم [39].
نانو حامل کیتوسان، پلی وینیل پیرولیدون و نانو ذرات اکسید آهن را برای رهایش داروی ضد سرطان دوکسوروبیسین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند (شکل10) [40].
شکل 10 - نمودار رهایش داروی دوکسوروبیسین نانو حامل کیتوسان، پلی وینیل پیرولیدون و نانو ذرات اکسید آهن [40].
نتایج پروفایل رهایش دارو نشان داد که، بعد از 48 ساعت مقدار رهایش دارو در محیط بافت اسیدی برابر با 69 درصد و در بافت سالم برابر با 57 درصد می باشداست. به دلیل ضعیف‌تر بودن پیوند H و برهمکنش الکترواستاتیکی کیتوسان و پلی وینیل پیرولیدون در نانوکامپوزیت‌ها در شرایط اسیدی (pH=5.4) در مقایسه با شرایط پایه (pH=7.4)، داروی بیشتری از نانوکامپوزیت ساخته شده در pH=5.4 آزاد میشود[41]. علاوه بر این، گروه های آمینه روی دوکسوروبیسین و کیتوسان در pH = 5.4 پروتونه می شوند و می تواند تخریب زنجیره های هیدروژل مولکولی را در این شرایط تسریع کند. این نتیجه رفتار حساس به pH نانوکامپوزیت را نشان می‌دهد. با افزودن نانو ذرلات اکسید آهن، پس از 48 ساعت، 52 درصد دوکسوروبیسین از نانوکامپوزیت ها در pH=7.4 آزاد شد. این رفتار ماندگاری آهسته و عالی در شرایط اولیه می‌تواند عوارض جانبی دارو را بر روی سلول‌های طبیعی در مدت زمانی که آن‌ها برای رسیدن به سلول‌های تومور طی می‌کنند، را کاهش می دهد[42].
محققان
ننانو حامل پیرولیدون-، هیدروکسیی آپاتیت حاوی آگارز را طراحی کردند (شکل11) [43].
شکل 11 – نمودار پروفایل رهایش داروی کوئرستین از نانو حامل پیرولیدون، هیدروکسی آپاتیت حاوی آگارز [43].
نتایج نشان داد نانو حامل در محیط اسیدی در مدت 24 ساعت مقدار رهایش برابر با 54 درصد دارد و زمانی که از هیدروکسی آپاتیت استفاده نشد به مقدار 40 درصد رسید. در بافت سالم رهایش دارو در نانو حامل کم تر از نانو حامل پیرولیدون حاوی آگارز بدون حضور هیدروکسی آپاتیت است. در واقع، برهم‌کنش‌های بین نانوذرات، پلیمرها و دارو ، یکپارچگی ساختار نانوکامپوزیت را حفظ می‌کند، که منجر به کاهش رهایش نانو حامل در بافت سالم در مقایسه با دیگر نمونه‌ی دیگر شده است. پس از 96 ساعت، 93.5 5/93 درصد از کورستین در pH 5.4 آزاد شد، در حالی که تنها 76 درصد از کورستین در pH 7.4 آزاد شد [44]. علاوه بر این، یک رهایش تدریجی اولیه قبل از رهایش مداوم کوئرستین در بافت سالم صورت گرفت.، همان‌طور که در شکل 11 مشاهده می شود، این رفتار آهسته و تأخیری رهایش و تاخیری در شرایط اولیه، دارو را زمانی کهحین عبور نانوحامل عبور می کندتا رسیدن تا به سلول های تومور می رسد حفظ می کند. تا آن را آزاد کند. رهایش دارو در محل مورد نظر تفاوت در رفتار رهایش در هر دو محیط است و گروه های هیدروکسی آپاتیت، باعث رفتار پاسخ‌گو به pH نانوحامل ساخته شده می باشداست[45]. این خاصیت به انحلال سریع هیدروکسی آپاتیت (فسفات کلسیم) در شرایط اسیدی به دلیل پروتونه شدن هیدروکسی آپاتیت، نسبت داده می شود. این پروتونه شدن همراه با پروتونه شدن گروه های کربونیل در پلی وینیل پیرولیدون، گروه های هیدروکسیل در کوئرستین و آگارز منجر به ایجاد نیروی دافعه بین بار مثبت مجاور در هیدروکسی آپاتیت و سایر گروه های پروتونه شده می شود که نیروی دافعه را تشدید می کند و انحلال نانوکامپوزیت را تسهیل می کند. و در نتیجه مقدار داروی آزاد شده را افزایش می یابد.دهد. بنابراین، افزایش نرخ رهاسازی دارو برای نانو حامل ساخته شده در بافت اسیدی، می تواند به حساسیت گروه های هیدروکسی آپاتیت و پروتونه شدن پلیمرها در pH پایین مربوط باشد[12]. تفاوت معناداری بین سنتز از روش امولسیون و دبل امولسیون دوگانه در پروفایل رهایش دارو از نانو حامل در نمودار مشخص است. همان‌طور که مشاهده می شود، بیش از 80 درصد دارو در شرایط اسیدی پس از 24 ساعت آزاد شد. این مقدار برای گروهی که در امولسیون دوگانه گنجانده شده بود به 54 درصد کاهش یافت. این به دلیل تأثیر لایه میانی روغن در امولسیون دوگانه آب در روغن در آب است. پس از انحلال نانوکامپوزیت، این لایه به عنوان غشایی برای کنترل رهایش داروی کوئرستین عمل می کند و دوره رهاسازی را طولانی می کند. علاوه بر این، حضور پلی وینیل الکل به عنوان یک عامل سطح‌فعالسورفکتانت در فاز آبی امولسیون ثانویه باعث تثبیت بیشتر نانوحامل و طولانی‌تر شدن دوره رهاسازی میشود[22].
محققان
نانو حامل کیتوسان،- پلی وینیل پیرولیدون حاوی نانو ذرات آلو مینا را، برای رهایش داروی ضد سرطان کوئرستین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند (شکل12) [46].
شکل 12 - نمودار پروفایل رهایش داروی کوئرستین از نانو حامل کیتوسان-، پلی وینیل پیرولیدون حاوی نانو ذرات آلو مینا
نتایج پروفایل رهایش دارو برای نانو حامل حاوی نانو آلومینا و بدون نانو آلومینا بررسی شد. متابولیسم سوخت‌وساز سلول های سرطانی غلظت یون های H+ را افزایش می دهد که منجر به pH پایین تر در بافت تومور در مقایسه با بافت سالم می شود. همان‌طور که در شکل 12، نشان داده شده است، رهایش دارو به pH محیط بستگی دارد. زیرا کیتوسان یک پلی ساکارید حساس به pH بر اساس خواص تورم آن است. با این حال، نتایج به‌دست‌آمده نشان داد که γ-آلومینا رفتار حساس به pH نانوکامپوزیت را بهبود بخشیده است[46]. بعد از گذشت زمان 24 ساعت نانو حامل کیتوسان حاوی پلی وینیل پیرولیدون و دارو در محیط توموری 42 درصد و در محیط بافت سالم 31 درصد رهایش دارو داشته است. گروه‌های آمین باقی‌مانده در کیتوسان در pH کمتر از 4/6 پروتونه می‌شوند و پیوندهای هیدروژنی با مولکول‌های آب ایجاد می‌کنند. و به دنبال آن، دافعه الکترواستاتیکی بین گروه‌های آمین باعث ایجاد پروتون دهی شده شبکه پلیمری میشود و آن را تشدید میشود و فضای خالی بین زنجیر ها افزایش می یابد. این افزایش درپلیمر باعث تورم در پلیمر شده و افزایش رهایش دارو در محیط اسیدی اتفاق می افتد. در مقابل، در pH = 7.4، زنجیره های پلیمری پروتون زدایی و متراکم شده و رهایش دارو آهسته انجام میشود. زمانی که از نانو آلومینا در نانو حامل استفاده شد، پس از گذشت 24 ساعت رهایش دارو در محیط اسیدی و بافت سالم به ترتیب برابر با 59 و 27 درصد بود. این نتایج نشان داد که حضور نانو آلومینا حساسیت به pH را در نانو حامل بهبود می بخشد. تراکم لایه های کیتوسان با پلی وینیل پیرولیدون باعث ایجاد رهایش کم تر در بافت سالم شده است و در نتیجه به بافت سالم آسیب کمتری می‌رسد. با ورود نانو حامل به سلول های سرطانی ، لایه های نانو حامل توسط ریزمحیط های درون سلولی اسیدی مانند اندوزوم ها(endosomes) تحریک می شود که منجر به متورم شدن سریع و رهایش دارو در داخل سلول های سرطانی می شود[12].
نانو حامل پلی آکریلیک اسید، پلی وینیل پیرولیدون و داروی ضد سرطان کوئرستین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند (شکل13). نتایج نشان می دهد که بعد از گذشت 12 و 24 ساعت در محیط اسیدی رهایش دارو به ترتیب برابر با 37 و 53 درصد بود و برای بافت سالم به ترتیب برابر با 24 و37 درصد گزارش شد[47].
شکل 13 . نمودار پروفایل رهایش داروی کوئرستین از نانو حامل پلی آکریلیک اسید، پلی وینیل پیرولیدون[47].
در فاز اصلی رهایش سریع توسط مقدار محدود شدهی دارو بر روی سطح میکروامولسیون ایجاد رها شد، در حالی که فاز تاخیری تأخیری ناشی از نفوذ می باشداست. رهایش طولانی مدت در نانو حامل منجر به توزیع منظم دارو، و کاهش عوارض جانبی می شود[33].
محققان نانو ححامل کیتوسان حاوی نانو آلومینا و نانو ذرات اکسید آهن را برای داروی ضد سرطان، 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند (شکل14) [48].
شکل 14 - نمودار پروفایل رهایش داروی فلورواوراسیل از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو آلومینا و نانو ذرات اکسید آهن [48].
نتایج نشان داد که در محیط اسیدی پس از گذشت 12، 24، 48، 72 و 96 ساعت به ترتیب برابر با 87،45،27،12 و 93 درصد از دارو مورد رهایش قرار می گیرد. همچنین در محیط بافت سالم مقدار رهایش دارو در همان مقدار ساعات به ترتیب برابر با 98،78،45،24 و 5/98 درصد می باشداست. مقایسه مقادیر به‌دست‌آمده در دو pH نشان‌دهنده مقدار بیشتری از داروی آزاد ششده در pH اسیدی در مقایسه با pH 7.4 است که حساسیت pH این سیستمسامانه دارورسانی را تأیید می‌کند[18]. سلول های سرطانی به دلیل تکثیر بیش از حد و کمبود اکسیژن کافی، وارد مسیرهای بی هوازی(anaerobic) می شوند و اسید لاکتیک را با pH کمتر از بافت های طبیعی تولید می کنند. در نتیجه، این این سیستمسامانه دارورسانی طراحی شده دارای قابلیت رهاسازی کنترل شده و خاص است. این دارو در محیط اسیدی سلول های سرطانی با مکانیسم سازوکار هدف گیری غیرفعال می شود و در نتیجه اثرات سمی دارو بر روی سلول های غیر سرطانی کاهش می یابد[32].
در مطالعه‌ی دیگری نانو حامل حاوی نانو لوله های کربنی چند دیواره و کربوکسی هیدرات لیگاند را برای رهایش داروی دوکسوروبیسین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشد. نتایج نشان دا د که، نانو لوله های کربنی چند دیواره برای رهایش داروها در ریزمحیط تومور حساسیت بهبا توجه به pH آنجا،دارد و داروی داروی بیشتری در این محیط رهایش می کننشود[49]. علاوه بر این، رهایش دارو در طول گردش خون و در محل‌های بافت نرمال طبیعی (در pH 7.4) بسیار کمتر خواهد بود که به کاهش عوارض جانبی دارو کمک می‌کند[50].
نانو حامل کیتوسان، نانو رس، و نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات حاوی نیتروژن، برای رهایش داروی ضد سرطان دوکسوروبیسین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشدند (شکل15) [50].
شکل 15 - نمودار پروفایل رهایش داروی دوکسوروبیسین از نانو حامل کیتوسان، نانو رس، و نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات حاوی نیتروژن [50].
همان‌طور که در تصاویر مشخص است در 12 ساعت اول، رهایش به صورت انفجاری می باشداست که به دلیل جذب مقداری دارو در سطح نانو حامل می باشداست. گرادیان غلظت زیاد دارو و تورم نانو حامل، باعث نفوذ سریع دارو در 12 ساعت اول رهایش میشود. همچنین رهایش دارو در نانو حامل بدون حضور نانو ذرات نقطه‌ی کوانتومی دات، در محیط اسیدی و بافت سالم به ترتیب برابر با مقادیر 74 و 64 درصد می باشداست. رهایش بیشتنر دارو در محیط اسیدی به‌دلیل پیوند H ضعیف تر و برهمکنش الکترواستاتیک بین نانوکامپوزیت های کیتوسان و نانو رس است[39]. در محیط اسیدی، گروه‌های آمینه دارو و کیتوسان، پروتونه می‌شوند و تجزیه زنجیره‌های هیدروژل پلیمری را تسریع می‌کنند. زمانی که نانو ذرات نقطه‌ی کوانتومی دات در نانو حامل استفاده میشود، پس از گذشت 24 ساعت، مقدار 67 درصد از دارو آزاد میشود. این در حالی است که در همین ساعت زمان مشابه، برای نانو حامل فاقد نانو ذرات کوانتوم، مقدار 47 درصد دارو آزاد می شود. در بافت سالم در مدت 24 ساعت برای نانو حامل فاقد نانو ذره و همچنین نانو حامل حاوی نانو ذره به ترتیب برابر با 27 و 34 درصد می باشداست. در واقع، پروتونه شدن گروه‌های آمین، تورم و تخریب زنجیره‌های هیدروژل، و بی‌ثباتی ساختار نانوحامل منجر به رهایش داروی بیشتری در نانو حامل فاقد نانو ذرات نسبت به نانو حامل حاوی نانوذرات شد. بنابر این حضور نانو ذرات نقطه‌ی کوانتومی دات نیتروژن دار شده، باعث بهبود بارگذاری دارو شده است [40]. این نوع نانو ذره با گروه های آمینی با بار مثبتی که دارد، می‌تواند باعث تغییر ساختار نانو حامل شده و رهایش دارو را منجر اتفاق می افتدشود. گروه‌های آمینه پروتونه‌شده در ساختار کیتوسان و نانو ذرات نقطه‌ی کوانتومی دات نیتروژن دار شده در محیط های کم تر از pH اسیدی باعث ایجاد به هم ریختن ساختار(disrupted) و عدم برهم‌کنش‌های مناسب الکترواستاتیکی بین اجزای نانوحامل شدهمی‌شوند.، که این امر منجر به بهبود نفوذ بافر در داخل ماتریس نانوحامل و در نتیجه افزایش نرخ رهایش می شود. در نتیجه زمانی که مقدار رهایش دارو در بافت اسیدی بیشتر از بافت سالم باشد، باعث ایجاد رهایش بهتر دارو در محیط میکروتومور و عوارض جانبی کمتر در بدن انسان می شود [41].
نانو حامل کیتوسان حاوی ژلاتین، نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کورکومین در رده سلولی سرطان مغز بررسی کردند. (شکل16) [42].
شکل 16 - نمودار پروفایل رهایش داروی کورکومین از نانو حامل کیتوسان حاوی ژلاتین، و نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات [42].
نتایج نشان می‌دهد که، الگوهای رهایش دارو در هر دو pH با روند تدریجی افزایشی و شیب تقریباً مساوی ثابت تر شده است. در نهایت، مقدار داروی کورکومین در محیط اسیدی پس از 96 ساعت از دوره آزمایش، بیش از 98 درصد بود، در حالی که این مقدار در بافت سالم در همان مقیاس زمانی، 81 درصد بود. بر این اساس نانو حامل ساخته شده، می تواند ویژگی های حساس به pH را داشته باشد و در محیط توموری، رهایش بهتری داشته باشد[43].
محققان نانو حامل حاوی کربوکسی متیل سلولز، ژلاتین و نانو ذرات چارچوب آلی فلزی از نوع ایمیدازولات زئولیتی (ZIF-8) را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کوئرستین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند[44].
شکل 17 - نمودار پروفایل رهایش داروی کوئرستین از کربوکسی متیل سلولز، ژلاتین و نانو ذرات چارچوب آلی فلزی [45].
همان‌طور که در شکل 17، نشان داده شده است، در هیچ یک از محیط ها هیچ رهایش اولیه انفجاری‌ای وجود نداشت و رهاسازی به صورت کنترل شده و آهسته اتفاق افتاد. تفاوت بین دو محیط در 24 ساعت بیشتر بود، جایی که 53 درصد از دارو در محیط اسیدی در مقایسه با 38 درصد در محیط خنثی آزاد شد. سرعت انتشار در محیط اسیدی در طول مدت آزمایش بالاتر بود. در مقایسه با گزارش‌های قبلی در مورد رهایش این نوع نانو ذرات، ترکیب این مواد منجر به رهایش کنترل‌شده در مدت زمان طولانی بدون رهایش اولیه انفجاری شد. لایه لیپیدی بین دو فاز آبی باعث افزایش آهسته رهایش داروها شد. همچنین سنتز نانو حامل به روش دبل نانو امولسیون دوگانه، باعث رهایش آهسته دارو در نانو حامل شده است[46].
محققان نانو حامل کربوکسی متیل سلولز، نشاسته حاوی نانو ذرات اکسیدگگرافن اکساید کاهش یافته و داروی کورکومین را در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند (شکل 18 ) [47].
شکل 18 - نمودار پروفایل رهایش داروی کورکومین از نانوح حامل کربوکسی متیل سلولز، نشاسته حاوی نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید کاهش یافته [47]
بر اساس نتایج، نشان داد که، پس از 24 ساعت، 60 درصد از دارو در محیط اسیدی آزاد شد، در حالی که این میزان در بافت سالم به طور قابل توجهی کمتر بود. در 72 ساعت، تقریباً 91 درصد از کورکومین در بافت توموری آزاد شد، در حالی که تنها 83 درصد در بافت سالم رهایش داشت. این نتایج رفتار حساسیت به pH ، نانو حامل ساخته شده را تایید تأئید می‌کند و منجر به آزادسازی موثرتر دارو در محیط اسیدی میشود. در این کار از فرآیند فرایند امولسیون برای تهیه نانوحامل و افزایش پایداری آن استفاده شد. کربوکسی متیل سلولز و نشاسته لایه ژل بیرونی اطراف ورقه های اکسیدگرافن اکساید کاهش یافته حاوی کورکومین را تشکیل می دهند و به دلیل حساسیت به pH، درکربوکسی متیل سلولز و نشاسته، دارو به روشی حساس به pH از لایه های اکسیدگرافن اکساید آزاد می شود[48]
ندر مطالعه‌ی دیگری نانو حامل حاوی پلی وینیل پیرولیدون، ژلاتین حاوی نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید و داروی کوئرستین را در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشد (شکل19) [49].
شکل 19 – نمودار رهایش داروی کوئرستین از نانو حامل حاوی پلی وینیل پیرولیدون، ژلاتین حاوی نانو ذرات اکسید گرافن اکساید [49]
نتایج این تحقیق نشان داد که، رهایش دارو در محیط بافت سالم و بافت توموری به ترتیب باربر یا مقادیر 34 و 60 درصد بوداست. همچنین بعد از 96 ساعت مقدار رهایش برای بافت سالم برابر با 91 درصد بود و برای بافت اسیدی برابر با مقدار 5/95درصد بود [49] . روش سنتز به روش دبل نانو امولسیون دوگانه، امولسیون امولسیون باعث می شود تا به عنوان یک غشاء در اطراف نانوکامپوزیت عمل کند و نیز باعث حفظ بهتر دارو می شود. لایه میانی روغن باعث کنترل رهایش دارو می شود و زمان رهایش را افزایش می دهد[50] نتایج به‌دست‌آمده در زمان‌های مختلف، حساسیت به pH در نانوکامپوزیت را تأیید می‌کند. این دارو در پاسخ به pH موجود، در ریزمحیط تومور آزاد می شود که در آن مولکول های فعال زیستی می توانند تعادل متابولیک طبیعی را بر هم بزنند. از نظر مکانیکی، سیستمسامانه‌های دارورسانی حساس به pH در محیط‌های اسیدی غیر پایدار می‌شوند. سپس، دارو به صورت تنهاگزینشی ، می‌تواند از غشای چربی دوست به عنوان هدف‌گیری خاص در محل تومور عبور کند[47].
نمحققان نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نشاسته، مولیبدینیوم دی سولفید برای رهایش داروی کورکومین( رده سلولی سرطان سینه) را، بررسی کردند. نانوکامپوزیت طراحی شده با مقایسه مقادیر، نشان می دهد که پس از 24 ساعت، نانوکامپوزیت طراحی شده، داروها را در pH 5.4 سریع‌تر آزاد می کند. این رفتار حساسیت نانوکامپوزیت سنتز شده به pH اسیدی را نشان می دهد. علاوه بر این، پس از 96 ساعت، 90 درصد از دارو در pH 5.4 آزاد شد، در حالی که تنها 79 درصد در pH 7.4 رهایش داشت. آزمایش به مدت 96 ساعت انجام شد و این آزمایش برای مقایسه در دو pH طراحی شده است. با بررسی نتایج تعیین شده از حساسیت نانوکامپوزیت به محیط اسیدی، رهایش پایدار دارو در زمان های مختلف تایید تأئید می شود [44].
نانو حامل کیتوسان، نانو رس، و نانو ذرات اکسید آهن، برای رهایش داروی ضد سرطان کوئرستین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشدند. نتایج نشان داد که، میزان رهایش داروی کوئرستین در محیط شرایط تومور (pH 5.4) در مقایسه با محیط فیزیولوژیکی (pH 7.4) بیشتر بود که حساسیت pH نانوحامل را ثابت کردمی‌کند. رهاسازی سریع اولیه داروی کوئرستین، به دلیل حضور مقدار کمی از دارو بر روی سطح نانوکامپوزیت می باشداست.، در حالی که فاز رهایش آهسته از پدیده نفوذ حاصل میشود. رهایش کنترل شده دارو، باعث محدود کردن عوارض جانبی و هدر رفتن کمتر دارو می شود. بنابراین، این نانو حامل می تواند به عنوان یک نانو حامل ضد باکتری برای کورستین برای سیستمسامانه دارورسانی هدفمند در زمینه درمان سرطان استفاده شود[46-44].
نانو حامل کیتوسان، نانو هالوزیت، حاوی نانو ذرات گرافیت نیترید کربن، برای رهایش داروی ضد سرطان کوئرستین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشد(شکل20) [47] . نتایج نشان داد در 24 ساعت اول، رهایش دارو از نانو حامل در محیط اسیدی بیشتر از محیط بازی میباشداست. این مقدار به ترتیب در محیط اسیدی و بازی برابر با 58 و 25 درصد می باشداست. این بدان معناست که برهم کنش الکترواستاتیکی و پیوند هیدروژنی بین دارو و نانو حامل در محیط اسیدی ضعیف تر می باشداست. همچنین بعد از 48 ساعت مقدار رهایش دارو در محیط اسیدی برابر با 76 درصد و در محیط بازی برابر با 38 درصد میباشداست. در این راستا، اولین رهایش آهسته دارو قبل از رهایش طولانی مدت در pH 7.4 بود. هنگامی باوجود این‌که داروی مدل، از سلول‌های طبیعی در شرایط اولیه عبور می‌کند تا به سلول‌های سرطانی نزدیک شود، اولین رهایش آهسته دارو قبل از رهایش طولانی مدت در pH 7.4 بود.. رفتار رهایش آهسته دارو، به دلیل ساختار نانو حامل، باعث میشود تا عوارض جانبی دارو را در pH 7.4 را محدود می‌کند. این روش سازوکار رهایش دارو، نشان دهنده رفتار حساس به pH می باشداست[48].
شکل 20 – نمودار رهایش داروی نانو حامل کیتوسان، نانو هالوزیت، حاوی نانو ذرات گرافیت نیترید کربن، و داروی کوئرستین [48].
نانو حامل کیتوسان، آگارز، حاوی نانو ذرات گاما آلومینا، برای رهایش داروی ضد سرطان، 5 فلواوراسیل را در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردندشد (شکل21) [49]. نتایج نشان داد که در 48 ساعت اول، درصد داروی آزاد شده برای محیط اسیدی و خنثی به ترتیب 94 و 49 درصد بوداست. فاصله اختلاف زیادی بین درصد انتشار برای دو محیط، حساسیت به pH نانوحامل سنتز شده را نشان می دهد.. دلیل حساسیت به pH نانوحامل را می توان به پروتونه شدن گروه های آمین و هیدروکسیل اجزای پلیمری نسبت داد که منجر به تشکیل نیروهای دافعه در بین آن‌ها و در نتیجه از هم پاشیدگی ساختار نانوذرات می شود. جدای از فعل و انفعالات شیمیایی بین دارو و کیتوزسان، آگارز و γ-آلومینا، عامل دیگری است که به پروفایل رهایش پایدار کمک می کند، سیستمسامانه امولسیون دوگانه آب در روغن در آب است. لایه میانی که چربی دوست است، رهایش دارو را کنترل می کند و از رهایش انفجاری جلوگیری می کند. همچنین وجود اجزای سورفکتانت سطح‌فعال به حفظ یکپارچگی ساختاری لایه‌های امولسیونی کمک می‌کند تا پس از متلاشی شدن شبکه پلیمری، ترکیدگی ایجاد شود. [50].
شکل 21 - نمودار رهایش داروی ، نانو حامل کیتوسان، آگارز، حاوی نانو ذرات گاما آلومینا، و داروی، 5 فلواوراسیل[50]
محققان نانو حامل کیتوسان، حاوی نانو ذرات اکسید آهن و آگارز را طراحی کردند. در ابتدا داروی کورکومین را در این نانو حامل بار گذاری شد و در رده سلولی سرطان سینه، تحقیقات در مورد رهایش دارو انجام شد[43]. نتایج نشان داد که، در 6 ساعت اول، رهایش سریع دارو رخ داد که به دلیل ذرات دارویی بود که روی سطح نانوحامل به هم متصل شده بودند. بعد از 72 ساعت 72، از آنجایی که غلظت دارو باقی مانده است، سرعت رهایش به میزان قابل توجهی کاهش یافت. به عنوان مثال، در 48 ساعت اول، داروی رهایش شده از نانوکامپوزیت‌های Fe3O4/CS/AG و CS/AG که وارد محیط سرطانی می‌شوند به ترتیب 33 و 26 درصد بیشتر از آن‌هایی بودند که در pH 7.4 آزاد شدند. که این رفتار، حساسیت به pH نانوکامپوزیت سنتز شده را نشان می دهد[44].
در پژوهشی دیگر نانو کامپوزیت پلی آکریلیک اسید حاوی کربوکسی متیل سلولز و نانو هالوزیت برای رهایش داروی کورکومین در رده سلولی سرطان سینه بررسی شد[46] . پس از اضافه کردن نانو هالوزیت به کامپوزیت حاوی دارو ، زنجیره‌های پلیمری از آزاد شدن دارو از نانو هالوزیت جلوگیری می‌کنند، در نتیجه رهاسازی کنترل‌شده مشاهده میشود. در واقع زنجیره های پلیمری انتهای لوله های نانو هالوزیت را می بندند و به همین دلیل داروی کورکومین راهی برای خروج از نانو هالوزیت پیدا نمی کند. در سیستمسامانه های دارورسانی، افزایش رهایش در محیط سرطانی نسبت به سیستمسامانه های فیزیولوژیکی به عنوان یک مزیتی برای کاهش سمیت بر روی بافت سالم در نظر گرفته می شود. از سوی دیگر، رهایش انفجاری کورکومین در pH اسیدی در ساعات اولیه، پتانسیل بالای هیدروژل توسعه‌یافته را برای سرکوب سلول‌های سرطانی نشان می‌دهد. [44].
نانو کامپوزیت پلی آکریلیک اسید حاوی پلی وینیل پیرولیدون و نانو لوله های کربنی برای رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی شد. نتایج رهایش دارو نشان داد که این کامپوزیت می‌تواند، کاندیدایگزینه‌ی مناسبی برای رهایش دارو در محیط توموری باشد. [47].
نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو کربن نقطه‌ی کوانتومی دات و نانو اکسید آهن برای رده سلولی سرطان سینه و رهایش داروی کورکومین استفاده شد. نتایج نشان داد که، به عبارت دیگر، برهمکنش الکترواستاتیکی بین نقاط کوانتومی کربن و کیتوسان در نتیجه گروه پروتونه‌شدناسیون کربوکسیل و آمین از بین می رود. و به همین دلیل رهایش کورکومین در شرایط اسیدی سریع‌تر اتفاق می افتد . این نتیجه قابل قبول است؛ ، زیرا مدل سینتیکی کورسمیر پپاس برای این سیستمسامانه قابل استفاده است و داروی ساخته شده از مواد پلیمری تشکیل شده است[51-48].
3. نتیجه گیری:
در این پژوهش به آنالیز بررسی پروفایل رهایش داروی نانو حامل های ضد سرطان پرداخته شد. به عنوان مثال در نانو حامل های پایه کیتوسان، دلیل رهایش بهتر را می توان به نقطه ایزوالکتریک کیتوسان نسبت داددانست. نقطه ایزوالکتریک کیتوسان حدود 5/6 است و در زیر این نقطه، پلیمر پروتونه،، وآب‌دوست‌تر و به صورت متورم میشود و به دارو اجازه می‌دهد تا از طریق منافذ نانوذره حامل نفوذ کند. بنابراین، این ساختار آب‌دوست‌تر بیشتر کیتوسان باعث افزایش رهایش بیشتر دارو می شود. روند رهایش دارو در بافت اسیدی بیشتر از بافت سالم بود که نشان از رفتار حساسحساسیت نانو حامل به pH دارد و مشخص میشود که دارو در محیط اسیدی بهتر آزاد می شود. در محیط بافت سالم، سرعت رهاسازی آهسته است، که برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا آسیب به سلول های طبیعی را کاهش می دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می شود. در محیط اسیدی گروه های هیدروکسیل مولکول کورکومین ضعیف می شوند.، و این پیوند ضعیف باعث افزایش آب‌دوستی وحلالیت در ارتباط بین نانو حامل و دارو می شود. به عبارت دیگر، پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری می شود. در روش دبل امولسیونی دوگانه، لایه روغن سیستمسامانه امولسیونی (به عنوان یک غشای کنترل کننده) به همراه سورفکتانت عامل سطح‌فعال SPAN 80 (به عنوان یک عامل تثبیت کننده) به آزادسازی دارو حتی پس از تجزیه ساختار نانوکامپوزیت کمک می کند. و همچنین لایه لیپیدی بین دو فاز آبی، باعث افزایش آهسته رهایش آهسته داروها شد.
References:
1. Tang J.D., Mura C., Lampe K.J., Stimuli-Responsive, Pentapeptide, Nanofiber Hydrogel for Tissue Engineering, Journal of the American Chemical Society, 141, 4886-99, 2019.
2. Khorasani MT., Joorabloo A., Adeli H., Mansoori-Moghadam Z, Moghaddam A., Design and Optimization of Process Parameters of Polyvinyl (alcohol)/ Chitosan/Nano Zinc Oxide Hydrogels as Wound Healing Materials, Carbohydrate Polymers, 207,542-54,2019.
3. Ali A., Ahmed S., A Review on Chitosan and its Nanocomposites in Drug Delivery, International Journal of Biology Macromolecule,109,273-86,2018.
4. Haraguchi K., Nanocomposite Hydrogels, Current Opinion Solid State Material Science, 11:47–54,2017.
5. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6,2364,71,2010.
6. Gooneh-Farahani S., Naimi-Jamal MR., Naghib SM., Stimuliresponsive Grapheme Incorporated Multifunctional Chitosan for Drug Delivery Applications: A Review, Expert Opinion Drug Delivery, 16:79–99,2019.
7. Kaur R., Kaur S., Roles of Polymers in Drug Delivery, Journal of Drug Delivery, 4(3),32,2014.
8. LaftahWA., Hashim S., Ibrahim AN., Polymer Hydrogels: A Review, Polymer-Plastics Technology and Materials, ,50,1475–86,2011.
9. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J., Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial, 5, 2054-130,2015.
10. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Applications. Material, 2,353- 73,2019.
11. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels,RSC Advanves, 5, 59745- 57, 2015.
12. Gholamali I., Stimuli-Responsive Polysaccharide Hydrogels for Biomedical Applications: A Review, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 1- 24,2019.
13. HeM., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Applies Material Interfaces, 6(3),1872–8,2014.
14. Qiu X., Hu S.,Smart., Materials Based on Cellulose: A Review of the Preparations, properties and applications. Material, 6,738- 81,2013.
15. Barkhordari S., Yadollahi M., Carboxymethyl Cellulose Capsulated Layered Double Hydroxides/Drug Nanohybrids for Cephalexin Oral Delivery, Applied Clay Science,121, 77-85,2016.
16. Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/ZnO Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 74,136–41,2015.
17. Yadollahi M., Namazi H., Aghazadeh M., Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/Ag Nanocomposite Hydrogels Crosslinked with Layered Double Hydroxides , International Journal of Biological Macromolecules, 79:, 269-77, 2015.
18.Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethylcellulose/CuO Bio-Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 73, 109-14, 2014.
19. Gholamali I., Facile Preparation of Carboxymethyl Cellulose/Cu Bio-Nanocomposite Hydrogels for Controlled Release of Ibuprofen, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 6, 115, 24, 2020.
20. Foroutan R., Ahmadlouydarab M., Ramavandi B., Mohammadi R.,Studying the Physicochemical Characteristics and Metals Adsorptive Behavior of CMC-g-HAp/Fe3O4 Nanobiocomposite., The Journal of Environmental Chemical Engineering, 6, 6049, 58, 2018.
21. Shen J., Song Z., Qian X., Yang F., Carboxymethyl Cellulose,Journal of Non-Crystalline Solids, 511, 201–11, 2019.
22. Che Nan NF., Zainuddin N., Ahmad M.,Preparation and Swelling Study of CMC Hydrogel as Potential Superabsorbent, Journal of Science & Technology, 27(1), 489-98, 2019.
23. Behzadi Nia S., Pooresmaeil M., Namazi H., CarboxymethylCellulose/ Layered Double Hydroxides Bio-Nanocomposite Hydrogel: a Controlled Amoxicillin Nanocarrier for Colonic Bacterial Infections Treatment, International Journal of Biological Macromolecules, 155, 1401–9, 2020.
24. Youssef AM., El-Sayed SM., Bionanocomposites Materials for Food Packaging Applications: Concepts and Future Outlook. Carbohydrate Polymers, 193,19-27, 2018.
25. Rakhshaei R., Namazi H. A., Potential Bioactive Wound Dressing Based on Carboxymethyl Cellulose/ ZnO Impregnated MCM-41 Nanocomposite Hydrogel, Materials Science and Engineering: C, 73,456–64,2017.
26. Javanbakht S., Shaabani A., Carboxymethyl Cellulose-Based Oral Delivery Systems, International Journal of Biological Macromolecules, 133, 9–21, 2019.
27.Farhoudian S., Yadollahi M., Namazi H., Facile Synthesis of Antibacterial Chitosan/CuO Bio-Nanocompositehydrogel Beads , International Journal of Biological Macromolecules, 82, 837–843, 2016.
28. Upadhyaya L., Singh J., Agarwal V., Tewari RP., The Implications of Recent Advances in Carboxymethyl Chitosan Based Targeted Drug Delivery and Tissue Engineering Applications, Journal of Control Release, 186, 54–87, 2014.
29. Yamada M., Foote M., Prow TW., Therapeutic Gold, Silver, and Platinum Nanoparticles, Wires Nanomed Nanobiotechnology, 7, 428–445, 2015.
30. Khorasani MT., Joorabloo A., Moghaddam A., Shamsi H., Mansoori MZ., Incorporation of ZnO Nanoparticles into Heparinised Polyvinyl Alcohol/Chitosan Hydrogels for Wound Dressing Application, International Journal of Biological Macromolecules , 114, 1203–15, 2018.
31. Chen R., Chen Q., Huo D., Ding Y., HuY., Jiang X., In situ Formation of Chitosan-Gold Hybrid Hydrogel and Its Application For Drug Delivery, Colloid Surface B: Biointerfac, 97, 132–1377, 2012.
32. Li T., Zhang M., Wang J., Wang T., Yao Y., Zhang X., Thermosensitive Hydrogel Co-loaded with Gold Nanoparticles and Doxorubicin for Effective Chemoradiotherapy, journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists, 18, 146–55, 2016.
33.Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17, 798, 807, 2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matte, 6, 2364–71, 2010.
35.Sun X., Liu C., Omer AM., Lu W., Zhang S., Jiang X., pH Sensitive ZnO/Carboxymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-specific Release of 5-fluorouracil, International Journal of Biological Macromolecules, 128, 468–79, 2019.
36.Gholamali I., Hosseini SN., Alipour E., Yadollahi M., Preparation and Characterization of Oxidized Starch/CuO nanocomposite Hydrogels Applicable in a Drug Delivery System. Starch/Stärke, 71, 1800118, 2019.
37. Karami M. H., KalaeeM. R.,Investigation of Curing Kinetics Modeling of Epoxy Nanocomposites in the Presence of Nano Graphene Oxide: A Review Study, Iranian Chemical Engineering Journal, 21(124), 71-83, 2022.
38. Karami M. H., Kalaee M.R ., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Effect of Nano Diamond on Thermal Behavior and Thermal Stability of Epoxy Resin, Nano World, 18(67), 11-19, 2022.
39.Lombardo D., Kiselev MA., Caccamo MT., Smart Nanoparticles for Drug Delivery Application: Development of Versatile Nanocarrier Platforms in Biotechnology and Nanomedicine, International Journal of Nanomedicin, 1-29, 2019.
40. Karami M.H., Abdouss M., KalaeeM.R., MoradiO., Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles For for Using in Wound Healings: A Review Study, Basparesh, In Press, 2023.
41. Qiu X., Hu S., Smart materials based on cellulose: a review of the preparations, properties, and applications, Materials, 6, 738– 81, 2013.
42. Karami M.H., Kalaee M.R., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Thermal Degradation Kinetics of Epoxy Resin Modified with Elastomeric Nanoparticles, Advanced Composite and Hybrid Materials, 5, 390-401, 2022.
43. Karami M.H., Kalaee M.R., Mazinani S., Shakiba M., Shafiei N .S., Abdouss M., Beig Mohammadi A.,Zhao W.,KooshaM., Song Z.,Li T., Curing Kinetics Modeling of Epoxy Modified by Fully Vulcanized Elastomer Nanoparticles Using Rheometry Method, Molecules, 27, 2870, 2022.
44. Patra J.K., Das G., Fraceto L.F., Campos E.V., Del Pilar Rodriguez- Torres M., Acosta-Torres LS., Diaz-Torres L.A., Grillo R., Swamy M.K., Sharma S., Habtemariam S., Nano Based Drug Delivery Systems: Recen Developments and Future Prospects,J. Nanobiotechnology, 16, 1-33, 2018.
45. Xie X., Zhang Y., Li F., Lv T., Li Z., Chen H., Jia L., Gao Y., Challenges and Opportunities from Basic Cancer Biology forNanomedicine for Targeted Drug Delivery., Current Cancer Drug Targets, 19, 257-276, 2019.
46. Pattni B.S., Chupin V.V., Torchilin V.P., New Developments in Liposomal Drug Delivery., Chemical Reviews., 115, 10938–10966, 2015.
47. Abu-Thabit N.Y., Makhlouf A.S., Historical Development of Drug Delivery Systems: From Conventional Macroscaleto Controlled, Targeted, and Responsive Nanoscale Systems., Woodhead Publishing, Holland, 2018.
48. Weinberg B.D., Blanco E., Gao J., Polymer Implants for Intratumoral Drug Delivery and Cancer Therapy, Journal ofPharmaceutical Sciences, 97, 1681–1702, 2008.
49. Jia X., He J., Shen L., Chen J., Wei Z., Qin X., Niu D., Li Y., Shi J., Gradient Redox-Responsive and Two-Stage
Rock et -Mimetic Drug Delivery System for Improved Tumor Accu mu la tion and Safe Chemotherapy, Nano Letter., 19, 8690–8700, 2019.
50. Yin Q., Shen J., Zhang Z., Yu H., Li Y., Reversal of Multidrug Resistance by Stimuli-Responsive Drug Delivery Systemsfor Therapy of Tumor, Advanced Drug Delivery Reviews., 65, 1699– 1715, 2013.
51. Karami M.H., Pourmadadi M., Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O., Rahdar A., Díez-Pascual A.M., Novel chitosan/γ-alumina/carbon quantum dot hydrogel nanocarrier for targeted drug delivery,International Journal of Biological Macromolecules., 251, 126280, 2023.
[1] مسئول مکاتبات : phdabdouss44@aut.ac.ir
[2] E-mail addresses: phdabdouss44@aut.ac.ir