بررسی اندازه ذرات نانوحامل‌های دارویی پایه کیتوسان برای رهایش داروی ضد تومور 5 فلورواوراسیل
محورهای موضوعی : سامانه های پلیمری تحریک پذیرمحمدحسین کرمی 1 , مجید عبدوس 2 , ماندانا کرمی 3
1 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیر کبیر (پلی تکنیک تهران)
2 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3 - پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
کلید واژه: کیتوسان, نانوحامل, 5 فلورواوراسیل, تومور, اندازه ذرات,
چکیده مقاله :
کیتوسان به‌عنوان زیستپلیمری طبیعی به‌طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار گرفته است. اصلاح کیتوسان برای کاربردهای مختلف می‌تواند به‌راحتی با توجه به گروه‌های فعال فراوان (NH2 و OH) در زنجیره اصلی به دست آید. رهایش کنترل شده دارو موجب می‌شود که سرعت رهایش دارو برای داروهای با رهایش طولانی، مدت قابل پیش‌بینی و تکرارپذیری داشته باشد. سـامانه‌های دارورسـانی تهیه‌شـده از نانـوذرات، مزایای متعددی از جملـه بهبود کارایی و کاهـش سـمیت از خود نشـان می‌دهنـد. استفاده از سامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضد سرطان، روشی موثر برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی است. این سامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به‌صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به‌دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم می‌شود. در بیشتر تحقیقات اندازه ذرات مناسب برای رهایش هدفمند نانوحامل‌های دارویی را مقدار کمتر از 300 یا 200 نانومتر گزارش کرده‌اند. این مقدار مناسب برای کاربرد رهایش دارو برای انتشار در بین بافت‌ها است و باعث ایجاد اثر افزایش نفوذپذیری می‌شود. این مطالعه برای اولین بار به بررسی و تحلیل اندازه ذرات و پتانسیل زتا(بار سطحی) نانوحامل‌های دارویی پایه کیتوسان از طریق آزمون‌های پراکنش نوری دینامیکی و میکروسکوپ الکترونی در بهبود رهایش داروی ضد تومور 5 فلورواوراسیل می‌پردازد.
Chitosan has been widely used as a natural biopolymer. The modification of chitosan for various applications can be easily achieved due to the abundant active groups (NH2 and OH) in the main chain. Controlled drug release makes the drug release rate predictable and repeatable for prolonged release drugs. Drug delivery systems prepared from nanoparticles show several advantages, including improved efficiency and reduced toxicity. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumor site is provided. In most researches, the suitable particle size for the targeted release of drug nanocarriers has been reported to be less than 300 or 200 nm. This amount is suitable for the application of drug release for diffusion among tissues and causes the effect of increasing permeability. In this study, for the first time, it examines and analyzes the particle size and zeta potential (surface charge) of chitosan-based nanocarriers through dynamic light scattering and electron microscope tests in improving the release of the antitumor drug, 5-fluorouracil.
1. Kazemi S., Pourmadadi M., Yazdian F., Ghadami A., The Synthesis and Characterization of Targeted Delivery Curcumin Using Chitosan-Magnetite-Reduced Graphene Oxide as Nano-Carrier, Int J Biol Macromol, 186,554-562, 2021.
2. Pourmadadi M., Ahmadi MJ., Abdouss M., Yazdian F., Rashedi H., Navaei-Nigjeh M., Hesari Y., The Synthesis and Characterization of Double Nanoemulsion for Targeted Co-Delivery of 5-Fluorouracil and Curcumin Using pH-Sensitive Agarose/Chitosan Nanocarrier, J Drug Deliv Sci Technol,70,102849,2022.
3. Omrani Z., Pourmadadi M., Yazdian F., Rashedi H., Preparation and Characterization of PH-Sensitive Chitosan/Starch/MoS2 Nanocomposite For Control Release of Curcumin Macromolecules Drug Delivery; Application in The Breast Cancer Treatment, Int J Biol Macromol, 250,125897, 2023.
4. Shakouri S., Pourmadadi M., Abdouss M., Rahdar A., Pandey S., pH-responsive Double Emulsion System for Targeted Anticancer Therapy Based on Polyacrylic Acid-Polyvinyl Pyrrolidone Containing Carbon Nanotubes for 5-Fluorouracil As an Anticancer Medication, Inorg Chem Commun, 158(Part 1),111494,2023.
5. Zoghi M., Pourmadadi M., Yazdian F., Navaei Nigjeh M., Rashedi H., Sahraeian R., Synthesis and Characterization of Chitosan/Carbon Quantum Dots/Fe2O3 Nanocomposite Comprising Curcumin For Targeted Drug Delivery in Breast Cancer Therapy, Int J Biol Macromol, 249,125788,2023.
6. EshaghiMM., Pourmadadi M., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Improving Quercetin Anticancer Activity Through A Novel Polyvinylpyrrolidone/Polyvinyl alcohol/TiO2 Nanocomposite, J Drug Deliv Sci Technol, 81,104304, 2023.
7. Najafabadi AP., Pourmadadi M., Yazdian F., Rashedi H., Rahdar A., Díez-Pascual AM., pH-Sensitive Ameliorated Quercetin Delivery Using Graphene Oxide Nanocarriers Coated With Potential Anticancer Gelatin-Polyvinylpyrrolidone Nanoemulsion With Bitter Almond Oil, J Drug Deliv Sci Technol, 82,104339,2023.
8. Rahmani E., Pourmadadi M., Ghorbanian SA., Yazdian F., Rashedi H., Navaee M., Preparation of a PH-Responsive Chitosan-Montmorillonite-Nitrogen-Doped Carbon Quantum Dots Nanocarrier For Attenuating Doxorubicin Limitations in Cancer Therapy, Eng Life Sci. ,22,634-649,2022.
9. Abdouss A., Pourmadadi M., Zahedi P., Abdouss M., Yazdian F., Rahdar A., Díez-Pascual AM, Green Synthesis of Chitosan/Polyacrylic Acid/Graphitic Carbon Nitride Nanocarrier As a Potential PH-Sensitive System for Curcumin Delivery to MCF-7 Breast Cancer Cells, Int J Biol Macromol, 242(Part3),125134, 2023.
10. Pourmadadi M., Ahmadi MJ., Yazdian F., Synthesis of A Novel PH-Responsive Fe3O4/Chitosan/Agarose Double Nanoemulsion As a Promising Nanocarrier with Sustained Release of Curcumin to Treat MCF-7 Cell Line, Int J Biol Macromol, 235,123786,2023.
11. Bayat F., Pourmadadi M., Eshaghi MM., Improving Release Profile and Anticancer Activity of 5-Fluorouracil for Breast Cancer Therapy Using a Double Drug Delivery System: Chitosan/Agarose/γ-Alumina Nanocomposite@Double Emulsion, J Clust Sci ,34(5),2565-2577,2023.
12. Rajaei M., Rashedi H., Yazdian F., Navaei-Nigjeh M., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Chitosan/Agarose/Graphene Oxide Nanohydrogel As Drug Delivery System of 5-Fluorouracil in Breast Cancer Therapy, J Drug Deliv Sci Technol, 82,104307,2023.
13. Pourmadadi M., Darvishan S., Abdouss M., Yazdian F., Rahdar A., Díez-Pascual AM., PH-Responsive Polyacrylic Acid (PAA)-Carboxymethyl Cellulose (CMC) Hydrogel Incorporating Halloysite Nanotubes (HNT) For Controlled Curcumin Delivery, Ind Crops Prod ,197,116654,2023.
14. Ostovar S., Pourmadadi M., Shamsabadipour A., Mashayekh P., Nanocomposite of Chitosan/Gelatin/Carbon Quantum Dots As a Biocompatible and Efficient Nanocarrier For Improving the Curcumin Delivery Restrictions to Treat Brain Cancer, Int J Biol Macromol, ,242(Part 3),124986,2023.
15. Gerami AE, Pourmadadi M, Fatoorehchi H, Yazdian F, Rashedi H, Nigjeh MN. Preparation of PH-Sensitive Chitosan/Polyvinylpyrrolidone/α-Fe2O3 Nanocomposite For Drug Delivery Application: Emphasis on Ameliorating Restrictions, Int J Biol Macromol, 173,409-420,2021.
16. Samadi A., Pourmadadi M., Yazdian F., Rashedi H., Navaei-Nigjeh M., Eufrasio-da-silva T., Ameliorating Quercetin Constraints in Cancer Therapy with PH-Responsive Agarose-Polyvinylpyrrolidone-Hydroxyapatite Nanocomposite Encapsulated in Double Nanoemulsion, Int J Biol Macromol, 182,11-25,2021.
17. Ematollahi E., Pourmadadi M., Yazdian F., Fatoorehchi H., Rashedi H., Navaei Nigjeh M., Synthesis and Characterization of Chitosan/Polyvinylpyrrolidone Coated Nanoporous γ-Alumina As a pH-Sensitive Carrier for Controlled Release of Quercetin, Int J Biol Macromol, 183,600-613,2021.
18. Darvishan S., Pourmadadi M., Abdouss M., Mazinani S., Yazdian F., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Gamma Alumina Coated-PAA/PVP Hydrogel As Promising Quercetin Nanocarrier: Physiochemical Characterization and Toxicity Activity, J Drug Deliv Sci Technol,84,104500, 2023.
19. Pourmadadi M., Aslani A., Abdouss M., Synthesis and Characterization of Biological Macromolecules Double Emulsion Based on Carboxymethylcellulose/Gelatin Hydrogel Incorporated with ZIF-8 As Metal Organic Frameworks for Sustained Anti-Cancer Drug Release. Int J Biol Macromol, 243,125168,2023.
20. jalli N., Pourmadadi M., Yazdian F., Rashedi H., Navaei-Nigjeh M., Díez-Pascual AM., Chitosan/Gamma-Alumina/Fe3O4@5-FU Nanostructures As Promising Nanocarriers: Physiochemical Characterization and Toxicity Activity, Molecules, 27,5369,2022.
21. Darvishan S., Pourmadadi M., Abdouss M., Mazinani S., Yazdian F., Rahdar A., Díez-Pascual AM,. Gamma alumina coated-PAA/PVP Hydrogel As Promising Quercetin Nanocarrier: Physiochemical Characterization and Toxicity Activity, J Drug Deliv Sci Technol, 84,104500,2023.
22. Parvaneh S., Pourmadadi M., Abdouss M., Pourmousavi SA., Yazdian F., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Carboxymethyl Cellulose/Starch/Reduced Graphene Oxide Composite As a PH-Sensitive Nanocarrier For Curcumin Drug Delivery, Int J Biol Macromol,241,124566,2023.
23. Eshaghi M., Pourmadadi M., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Novel Carboxymethyl Cellulose-Based Hydrogel with Core–Shell Fe3O4@SiO2 Nanoparticles for Quercetin Delivery,Materials,15,8711,2022.
24. Ahmadi MJ., Pourmadadi M., Ghorbanian SA., Yazdian F., Rashedi H., Ultra PH-Sensitive Nanocarrier Based on Fe2O3/Chitosan/Montmorillonite for Quercetin Delivery, Int J Biol Macromol,191,738-745, 2021.
25. Haseli S., Pourmadadi M., Samadi A., A Novel pH-Responsive Nanoniosomal Emulsion for Sustained Release of Curcumin From a Chitosan-Based Nanocarrier: Emphasis on the Concurrent Improvement of Loading, Sustained Release, and Apoptosis Induction, Biotechnol Prog, 38(5), 3280,2022.
26. Sabzini M., Pourmadadi M., Yazdian F., Khadiv-Parsi P., Rashedi H., Development of Chitosan/Halloysite/gGraphitic‑Carbon Nitride Nanovehicle for Targeted Delivery of Quercetin to Enhance Its Limitation in Cancer Therapy: An in Vitro Cytotoxicity Against MCF-7 Cells. Int J Biol Macromol,226,159-171,2022.
27. Karami MH., Pourmadadi M., Abdouss M., Kalaee MR., Moradi O., Rahdar A., Díez-Pascual AM., Novel Chitosan/γ-Alumina/Carbon Quantum Dot Hydrogel Nanocarrier For Targeted Drug Delivery, Int J Biol Macromol, 251,126280, 2023.
28. Karami MH., Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., A Review of Hydrogels Containing Fibers in Drug Delivery Systems: A Review Study, Iran polymer technology, research and development, In Press,2023.
29. Karami MH, Abdouss M, Kalaee M, Moradi O. Chitosan-Based Nanocarriers For The Release Of The Anticancer Drug Curcumin: A Review, Nashrieh Shimi va Mohandesi Shimi Iran, In Press,2023.
30. Karami MH.,Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., Application of Hydrogel Nanocomposites in Biotechnology: A Review Study, Iran polymer technology, research and development, In Press,2023.
31. Karami M., Abdouss M., Kalaee M., Moradi O., Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles For Using in Wound Healings: A Review Study,Basparesh, InPress ,2023.
32. Karami M. H., Abdouss M., Kalaee M., MoradiO. The Application of Chitosan-Based Nanocarriers in Improving the Release of The Anticancer Drug Quercetin: A Review Study, Nano World, 19(70), 21-11,2023.
33. Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17,798–807,2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications As Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6,2364 -71,2010.
35. Sun X., Liu C., Omer AM., Lu W., Zhang S., Jiang X., PH Sensitive ZnO/Carboxymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-Specific Release of 5-Fluorouracil, Int J Biol Macromol, 128,468-79,2019.
36. Gholamali I., Hosseini SN., Alipour E., Yadollahi M.,Preparation and Characterization of Oxidized Starch/CuO Nanocomposite Hydrogels Applicable in A Drug Delivery System, Starch/Stärke, 71(3-4),1800118,2019.
37. Meenach SA., Shapiro JM., Hi l t JZ., Anderson KW., Characterization of PEG-Iron Oxide Hydrogel Nanocomposites for Dual Hyperthermia and Paclitaxel Delivery, J Biomater Sci Polym Ed, 24,1112–26,2013.
38. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J.,Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial,5,2054 - 130,2015.
39. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Spplications, Material, 2,353- 73,2009.
40. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels,RSC Adv, 5,59745-57,2015.
41. Lombardo D., KiselevMA., CaccamoMT.,Smart nanoparticles for drug delivery application: development of versatile nanocarrier platforms in biotechnology and nanomedicine, J Nanomed, 2019,1-29,2019.
42. HeM., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-Layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Appl Mater Interfaces, 6(3),1872–8,2014.
43. Qiu X., Hu S., Smart Materials Based on Cellulose: A Review of The Preparations, Properties, and Applications, Material, 6,738- 81,2013.
44. Alipour H., Koosha M., Sarraf Shirazi M.J., and Jebali A., Modern Commercial WoundDressings and Introducing New Wound Dressings for Wound Healing: A Review, Basparesh, 6,65-80, 2017.
45. Chouhan D., Dey N., Bhardwaj N., and Mandal B.B., Emerging and Innovative Approachesfor Wound Healing and Skin Regeneration: Current Status and Advances, Biomaterials, 216,119267, 2019.
46. Yang J.A., Yeom J., Hwang B.W., Hoffman A.S., and Hahn S.K., In Situ Forming InjectableHydrogels for Regenerative Medicine, Prog. Polym. Sci, 39, 1973-1986, 2014.
47. Kamoun E.A., Kenawy E.-R.S., and Chen X., A Review on Polymeric Hydrogel Membranesfor Wound Dressing Applications: PVA-Based Hydrogel Dressings, J. Am. Acad. Derm, 8, 217-233, 2017.
48. Zahedi P., Rezaeian I., RanaeiSiadat S.O., Jafari S.H., and Supaphol P., A Review on WoundDressings with an Emphasis on Electrospun Nanofibrous Polymeric Bandages, Polym. Adv.Technol, 21, 77-95, 2010.
49. Wood R., Williams R., and Hughes L., Foam Elastomer Dressing in the Management of penGranulating Wounds: Experience with 250 Patients, J. Brit. Surg, 64, 554-557, 1977.
50. Ruel-Gariepy E. and Leroux J.-C., In Situ Forming Hydrogels-Review of TemperatureSensitive Systems, Europ. J. Pharm. Biopharm, 58, 409-426, 2004.
بررسی اندازه ذرات نانو حامل های دارویی پایه کیتوسان برای رهایش داروی ضد تومور 5 فلورواوراسیل
محمدحسین کرمی1، مجید عبدوس12، ماندانا کرمی3
1- پژوهشگر پسا دکتری، دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413-15875
2- دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3-پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
چكيده:
کیتوسان به عنوان یک زیست پلیمری طبیعی به طور گسترده ای مورد استفاده قرار گرفته است. اصلاح کیتوسان برای کاربردهای مختلف می تواند به راحتی با توجه به گروه های فعال فراوان (NH2 و OH) در زنجیره اصلی به دست آید. رهایش کنترل شده دارو موجب می شود که سرعت رهایش دارو برای داروهای با رهایش طولانی، مدت قابل پیش بینی و تکرار پپذیری د داشته باشد. سـامانه های دارورسـانی تهیه شـده از نانـوذرات، مزایای متعددی از جملـه بهبود کارایی و کاهـش سـمیت از خود نشـان می دهنـد. استفاده از سیستم‌های سامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضد سرطان، روشی موثر برای هدف‌گذاریری سلول‌های سرطانی است. این سیستمسامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم می‌شود. در بیشتر تحقیقات اندازه ذرات مناسب برای رهایش هدفمند نانو حامل های دارویی را، مقدار کمتر از 300 یا 200 نانومتر گزارش کرده اند. این مقدار مناسب برای کاربرد رهایش دارو برای انتشار در بین بافت ها می باشداست و باعث ایجاد اثر افزایش نفوذپذیری می شود. در این مطالعه برای اولین بار به بررسی و تحلیل اندازه ذرات و پتانسیل زتا(بار سطحی) نانو حامل های دارویی پایه کیتوسان از طریق آزمون های پراکنش نوری دینامیکی و میکروسکوپ الکترونی در بهبود رهایش داروی ضد تومور، 5 فلورواوراسیل می‌پردازد.
واژگان کلیدی : کیتوسان، نانو حامل، 5 فلورواوراسیل ، تومور، اندازه ذرات
Investigating the Particle Size of Chitosan-Based Drug Carriers for the Release of 5-Fluorouracil Antitumor Drug
MohammadHossein Karami1 , Mandana Abdouss1*, Mandana Karami2
1Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology, Tehran P.O. Box 15875-4413, Tehran, Iran
2Polymer and Petrochemical Research Institute, Tehran, Iran, PO Box: 14975/112
Abstract:
Chitosan has been widely used as a natural biopolymer. The modification of chitosan for various applications can be easily achieved due to the abundant active groups (NH2 and OH) in the main chain. Controlled drug release makes the drug release rate predictable and repeatable for prolonged release drugs. Drug delivery systems prepared from nanoparticles show several advantages, including improved efficiency and reduced toxicity. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumor site is provided. In most researches, the suitable particle size for the targeted release of drug nanocarriers has been reported to be less than 300 or 200 nm. This amount is suitable for the application of drug release for diffusion among tissues and causes the effect of increasing permeability. In this study, for the first time, it examines and analyzes the particle size and zeta potential (surface charge) of chitosan-based nanocarriers through dynamic light scattering and electron microscope tests in improving the release of the antitumor drug, 5-fluorouracil.
Keywords: Chitosan, Nanocarrier, 5-Fluorouracil, Tumor, Particle Size
[1] Phdabdouss44@aut.ac.ir
1 .مقدمه:
فلورواوراسیل یک داروی ضد سرطانی است که در درمان سرطان کولونروده بزرگ، پستان، تخمدان، کبد، پانکراسلوزالمعده، رکتومراست‌روده، و معده تجویز می‌شود. داروی فلوروئاوراسیل برای درمان سرطان‌های بدخیم تجویز می‌شوگردد]1[. از دهه های گذشته، طیف گسترده ای از سیستمسامانه های رهایش دارو در مقیاس نانو بر پایه کیتوسان باعث بهبود فراهمی زیستی و همچنین جلوگیری از تخریب داروی کورکومین شده است و باعث به حداکثر رساندن پتانسیل درمانی آن شده است]5-2[. با توجه به توسعه سریع و پیشرفت در روش های آماده سازی نانو حامل های بر پایه کیتوسان، بررسی حاضر بر روی جدیدترین مقاله‌هاات برای خلاصه کردن نانو حامل های بر پایه کیتوسان برای رهایش داروی کورکومین تمرکز می کند که در چند سال گذشته گزارش شده اند]6[. از جمله نانوکامپلکس، نانوذرات خودگردایش‌شده مونتاژ شده، نانوکامپوزیت، نانوامولسیون، نانولوله، و نانوفیبرنانوالیاف. به علاوه، کاربردهای آن ها به عنوان سیستمسامانه های رهایش دارو در زمینه های مختلف به طور مفصل مورد بحث قرار می گیرد تا یک نمای کلی به روز شده‌ای، به ویژه در مورد اثربخشی درمانی ارائه دهد]7[. سـامانه های دارورسـانی، فنـاوری انتقـال هدفمند یا کنترل انتشـار عوامل درمانی هسـتند. توسـعه حامـل مناسـب دارو در کاربردهـای زیست پزشـکی بـه دلیـل کاهـش آثـار مضر جانبـی ناخواسـته و بهبـود اثـرات درمانـی سـودمند هسـتند. نانـوذرات به عنـوان حامل دارو بـه دلیـل توانایـی حمـل انـواع دارو بـه قسـمت‌های مختلف بـدن در زمان مناسـب بسـیار بـا اهمیـت هسـتند. کیتوسـان پلیمـری زیسـت تخریب پذیر، زیست سـازگار و زیست چسـبنده اسـت کـه توجـه زیـادی را در دارورسـانی بـه خـود جلب کرده اسـت]10-8[. سـامانه های دارورسـانی تهیه شـده از نانـوذرات، مزایای متعددی از جملـه بهبود کارایی و کاهـش سـمیت از خود نشـان می دهنـد. نانوذرات کیتوسـان، بـا توجه به انـدازه کوچک و نسـبت سـطح بـه حجـم بزرگـی کـه دارنـد خـواص فیزیکی،شـیمیایی، ضدباکتری و زیسـتی بهتـری نسـبت بـه حالـت تـوده متناظـر را دارنـد]11 .[نانوکامپوزیت هـای بـر پایـه کیتوسـان بـه عنـوان حامل دارورسـانی بسـیار مـورد توجه قـرار گرفته اند، زیـرا خواص مناسـب بهتـری نسـبت بـه پلیمر خالـص ارائـه می دهند. حفظ غلظت دارو در محدوده درمانی برای مدت زمان مناسب و همچنین، انتقال اختصاصی دارو به بافت هدف است. به دلیل اینکه داروهای ضد سرطان تمایل به پراکنده شدن در تمام بدن و از بین بردن کلیه سلول ها را دارند، شیمی درمانی سنتی ممکن است در بعضی موارد موفق نباشد. هدف قرار دادن سلول های سرطانی با استفاده از نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضد سرطان، روش امیدوار کننده ای است]12 .[سیستمسامانه های دارورسانی بر پایه نانوذرات با قابلیت نفوذ بهتر ذرات در داخل سلول‌های بدن، بسته به اندازه آن ها، اجازه رهایش دارو از طریق تزریق وریدی، کاشت زیر جلدی یا راه های دیگر را فراهم می کند. رهایش دارو به اندازه ذرات کوچک اجازه انحلال سریع‌تر در جریان خون را می دهد و منجر به رهایش هدفمند دارو در یک سلول یا بافت خاص می شود]13 .[به منظور طراحی نانوذره کیتوسان جهت با هدف دارورسانی هدفمند در روده باید در ساختار کیتوسان تغییراتی ایجاد کرد تا بتواند بدون تخریب و آزاد سازی دارو از محیط اسیدی معده بگذرد و تحت تخریب های آنزیم های لوله گوارش قرار نگیرد و در نهایت به روده برسد و در محیط بازی روده تخریب شود. نانوذرات کیتوسان حاوی تعداد زیادی از گروه‌های آمین با بار مثبت است که امکان حل شدن در محیط اسیدی را فراهم می کند و به همین دلیل بسیاری از تحقیقات بر پایه استفاده از این ذره در دارو رسانی در به معده استوار شده است. بسیاری از تحقیقات درباره تغییر خصوصیات این نانوذره انجام شده است تا از میزان این گروه های آمینی کم کنند و با استفاده از یک سریمجموعه‌ای از نمک ها اتصالات عرضی در داخل نانوذره کیتوسان ایجاد کنند تا در نهایت باعث مقاومت این نانوذره در محیط اسیدی و باز شدن آن در محیط بازی شوند]16-14 .[ سیستمسامانه‌های هدفمند تحویل رسانش دارو، علاوه بر کاهش عوارض جانبی درمان‌های سنتی، عملکرد و اثربخشی را بهبود می‌بخشند. در حال حاضر روش‌های درمانی مختلفی مانند پزشکی، پرتودرمانی و شیمی درمانی وجود دارند، اما هرکدام دارای محدودیت‌هایی هستند و به عنوان روش‌های امن و مؤثر شناخته نمی‌شوند[17]. برای مقابله با این مشکلات، رهایش دارو بر روی سلول‌های سرطانی هدف در مقایسه با بافت سالم، از طریق سیستمسامانه‌های تحویل رسانش دارو (DDSs) پیشنهاد شده است[18]. به‌ویژه ، با توجه به اینکه محیط تومورها دارای pH پایین‌تری نسبت به سلول‌های سالم است، توسعه سیستمسامانه‌های پاسخ‌دهنده به pH، بهبود قابل توجهی را در رهایش داروهای ضد سرطان نسبت به درمان‌های سنتی به ارمغان می‌آورد، عوارض جانبی را کاهش می‌دهد و مصرف غیرضروری را کاهش می‌دهد[19]. همچنین، به دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم می‌شود. اندازه ذرات یکی از عوامل مهم و تأثیرگذار در نانوحامل‌های داروی ضد سرطان است[20]. در این مطالعه برای اولین بار به بررسی و تحلیل اندازه ذرات و پتانسیل زتا(بار سطحی) نانو حامل های دارویی پایه کیتوسان از طریق آزمون های پراکنش نوری دینامیکی ومیکروسکوپ الکترونی در بهبود رهایش داروی ضد تومور، 5 فلورواوراسیل می‌پردازد. درشکل1، ساختار داروی ضد تومور 5 فلورواوراسیل(5-FU) نشان داده شده است[21].
شکل1: ساختار داروی ضد سرطان 5 فلورواوراسیل ]7[.
2- بررسی اندازه ذرات و مقدار پتانسیل زتا نانو حامل های دارویی به دست آمده از آزمون پراکنش نوری دینامیکی:
در پژوهشی از سایکلودکسترین به همراه آلژِینات و کیتوسان برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل در رده سلولی L929، استفاده شد. نتایج اندازه ذرات نانو حامل به دست آمده از آزمون پراکنش دینامیکی نشان داد که، این مقدار با افزایش غلظت کیتوسان مطابق با جدول1، افزایش می یابد. همچنین مقدار پتانسیل بار سطحی برابر با 07/8 + می باشداست که نشان‌دهنده برهم کنش مناسب بین دارو و نانو حامل می باشدبوده و در نتیجه، مقداری مناسب برای رهایش دارو می باشداست[22].
جدول1. اندازه ذرات نانو حامل سایکلودکسترین به همراه آلژِینات و کیتوسان برای رهایش داروی5 فلورو اوراسیل[22].
Sample | Mass Ratio of CS | Size (nm) | Surface Charge (mV) |
Cationic cyclodextrin/alginate chitosan | 0.05 | 298.4 | +9.90 |
0.06 | 416 | +14.01 | |
0.07 | 529 | +17.16 | |
0.08 | 677 | +19.53 |
چن و همکاران کیتوسان را برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل انتخاب کردند. نتایج اندازه ذرات و بار سطحی نشان داد که این مقادیر به ترتیب برابر با 9/283 نانو متر و 3/45 میلی ولت بودند. علاوه بر این، با تتوجه به افزایش نفوذپذیری و اثر ماندگاری، ذرات کوچک تمایل به تجمع در محل تومور را دارند و ذرات بزرگ این عملکرد را ندارند [16]. بنابراین می‌توان در نظر گرفت که نانوذرات این مطالعه می‌توانند در محل‌های تومور تجمع کنند و اثرات مضری نداشته باشند. همچنین مشخص شد که پتانسیل زتا نانوذرات بیشتر از مقدار 30 میلی ولت دارد که نشان از پایداری خوب نانو ذرات دارد؛ زیرا مقدار پتانسیل، ماهسیت دافعه الکترواستاتیکی بین نانوذرات را نشان می‌دهد[23].
در پژوهشی دیگر، وانگ و همکاران نانوو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا را برای رهایش داروهای دوکسوروبیسین و 5 فلواورواسیل طراحی کردند. این تحقیق برای بهبود در درمان تومور مغزی(glioblastoma)، می باشداست. نتایج اندازه شعاع هیدرودینامیکی نانو حامل برابر با 2/196 نانو متر میباشد است و همچنین مقدار پتانسل زتا برابر با 26/16 می باشداست. ح حضور سدیم تری پلی فسفات (sodium tripolyphosphate)، در نانو حامل باعث کاهش مقدار پتانسیل زتا و در نتیجه پایداری آن شده است[24].
سینگ و همکاران در تحقیقی از نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا و اسید فولیک برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل در رده سلولی سرطان سینه استفاده کردند. نتایج اندازه ذرات نانو حامل نشان داد که این نانو حامل بدون حضور اسید فولیک دارای شعاع هیدرودینامیکی126 نانو متر می باشداست و زمانی که اسید فولیک به نانو حامل افزوده شود، دارای اندازه ذرات 3/149 نانو متر می‌شود. همچنین مقدار پتانسیل زتا برای نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا و داروی 5 فلورواوراسیل و نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا، فولیک اسیدفولیک و دارو به ترتیب برابر با 9/61 و 9/57 می باشداست. حضورفولیک اسیدفولیک باعث کاهش پتانسیل زتا شده است زیرا باعث کاهش گروه های آمینی(پروتون دهی) کیتوسان می شود و در نتیجه مقدار پتانسیل زتا کاهش می یابد. محدوده پتانسیل زتا بین منفی 30 تا مثبت 30 میلی ولت، مقداری مناسب برای طراحی نانو حامل های دارویی می باشداست[25].
کیون و همکاران با ساقه های برنج حاوی سلولز که به صورت نانو ذرات درامده درآمده بود و نانو ویسکرتاره(nanowhisker)، نامگذاری کرده بودند توانستند با کیتوسان به عنوان پوشش و اکسید آهن، نانو حاملی برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در بهبود درمان سرطان روده طراحی کنند. نتایج نشان داد که، اندازه نانو حامل و پتانسیل زتا به ترتیب برابر با 31/181 نانو متر و 23 میلی ولت می باشداست[26].
در پژوهشی دیگر بدار و همکاران نانو حامل حاوی کیتوسان و فولیک اسیدفولیک و نانو ذرات چارچوب آلی فلزی از نوع (MIL-88B)، برای بهبود درمان سرطان در رده سلولی SW480 و HEK293بررسی شد. در این پژوهش اندازه نانو حامل بررسی نشد و تنها مقدار پتانسیل زتا گزارش شد. مقدار پتانسیل زتا برای این نانو حامل برابر با منفی 5/30 می باشداست[27].
مارتین پزو و همکاران کامپوزیت کیتوسان و پلی لاکتیک کو گلیکول اسید را برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در سرطان روده بررسی کردند. نتایج نشان داد که اندازه نانو حامل برابر با 220 الی 330 نانو متر می باشدبوده و همچنین مقدار پتانسیل زتا برابر با منفی 23 تا منفی 44 میلی ولت می باشداست[28].
محققان در سال2023، نانو حامل کیتوسان حاوی نانو گرافن اکسایدگرافن و آگارز را برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج آزمون پراکنش نوری دینامیکی نشان داد که میانگین اندازه ذرات برابر با 197 نانو متر می باشداست و همچنین مقدار پتانسیل زتا برابر با مثبت 5/23 میلی ولت می باشداست (شکل2) [28].
شکل2. نمودار پتانسیل زتای، نانو حامل کیتوسان حاوی نانو اکسیدگرافن اکساید و آگارز را برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل[22].
حمید و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حامل نانو سلنیوم را برای رهایش داروی ضد سرطان فلورواوراسیل در بهبود درمان سرطان روده بررسی کردند. نتایج اندازه نانو حامل نشان داد که، با حضور 10 و 20 میلی گرم از این دارو در نانو حامل ، اندازه نانو دارو به ترتیب برابر با 3/251 نانو متر و 2/358 نانو متر می باشداست. همچنین مقدار پتانسیل زتا به ترتیب برابر با 02/41 و 06/31 می باشداست. حضور آمین های کاتیونی روی سطح کیتوسان، باعث مثبت شدن مقادیر زتای پتانسیل شده است. این مقدار پتانسیل باعث عدم کلوخه ای نشدن و پایداری در نانو حامل طراحی شده می باشداست. مقدار 10 میلی گرم دارو برای این نانو حامل، مقدار مناسبی می باشداست؛ زیرا کلوخگیخه ای شدن برای نانو حامل اتفاق نمی افتد[29].
در پژوهشی کیتوسان به همراه عامل شبکه ای کننده تری پلی فسفات (TPP)، برای رهایش داروی فلواوراسیل بررسی شد. نتایج نشان داد که مقدار اندازه ذرات نانو حامل برابر با 25/212 نانو متر و مقدار بار سطحی نانو حامل برابر 1/22 میلی ولت می باشداست[30].
یزدیان و همکاران نانو حامل کیتوسان حاوی آگارز برای رهایش هم‌زمان دو دارو 5 فلورواوراسیل و کورکومین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج این تحقیق نشان داد که، مقدار پتانسیل زتا برابر با منفی 1/33 میلی ولت می باشد و همچنین اندازه نانو حامل برابر با 341 نانو متر می باشداست . مقدار شاخص پراکنش نانو حامل 07/1 می باشداست. با اضافه شدن آگارز شعاع هیدرودینامیکی آگارز افزایش می یابد؛ زیرا این ماده به عنوان یک پوشش و پوسته، برای دارو عمل می‌کند. مقدار شاخص پراکندگی کم تر از 5/0 مقدار مناسبی است؛ زیرا باعث پراکنش از نوع منوتک‌پراکندگی (monodispersedmonodispersity)، می شود. این شاخص مناسب برای نانو حامل دارای توزیع اندازه یکسان می باشداست[31].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات کربین کوانتوم دات، آپتامر و گاندریک اسید برای رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی شد. نتایج نشان داد که اندازه نانو حامل و مقدار پتانسل زتا به ترتیب برابر با 6/250 نانو متر و مثبت 8/37 میلی ولت می باشداست. [32].
ارشد فرید و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حاوی ژلاتین ، آلژینات برای بهبود درمان پوستی طراحی کردند. نتایج نشان داد که ، این ه پتانسیل زتای منفی این نانو حامل دارای پتانسیل زتا منفی است که به دلیل پتانسیل زتای منفی آلژینات می باشداست. نانوذرات آلژینات دارای بار سطحی منفی 67/43 ولت بود. حضور دارو باعث افزایش پتانسل زتا به مقدار منفی 72/38 میلی ولت شد. مقدار پتانسیل زتای بسیار منفی دافعه بین نانوذرات را القا می‌کند و تمایل به تجمع را تا حد زیادی کاهش می‌دهد و نانوذرات را در محلول آبی بسیار پایدار می‌کند. مقادیر پتانسیل زتا بیشتر از 30+ یا کمتر از منفی 30 میلی ولت پایداری نانوذرات را نشان می‌دهد و به جلوگیری از تجمع نانوذرات کمک می‌کند [36]. بنابراین، نانوذرات کیتوسان حاوی آلژینات از دارو محافظت می‌کنند و یک حامل ایده‌آلی برای سیستمسامانه دارورسانی می باشدهستند. اندازه ذرات نانو حامل آلژینات حاوی دارو برابر با 71/254 نانو متر می باشداست. محدوده اندازه ذرات بین 50 تا 500 نانو متر برای رهایش دارو در پوست مناسب است. همچنین محدوده انداره اندازه ذرات بین 20 تا 200 نانو متر برای تاثیر تأثیرگذاری در محیط تومور سرطانی مفید است[33].
پژوهشگران نانوکامپوزیت حامل دارای 5فلورواوراسیل حاوی پلی وینیل پیرولیدن، پلی آکریلیک اسید و نانو لوله های کربنی طراحی کردند. نتایج نشان داد که، اندازه نانوذرات حدود 280 نانومتر است که برای رهایش دارو مناسب است. نانوکامپوزیت ساخته شده با دارو دارای مقدار پتانسیل زتای برابر منفی 8 میلی ولت بود که نشان می‌دهد نانوکامپوزیت پایداری نسبتاً بالایی از خود نشان می‌دهد، زیرا برهم‌کنش بین بار مثبت نانوذره و بار منفی غشای سلولی منجر به این پایداری مناسب شده است. نانوکامپوزیت‌های با بار منفی در مقایسه با نانوذرات با بار مثبت، زیست‌سازگارتر هستند[34].
فاضل و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن و پلی آکریلیک اسید برای رهایش داروی فلورواوراسیل بررسی کردند. نتایج نشان داد که، اندازه نانو حامل 129 نانو متر است. کیتوسان و پلی آکریلیک اسید می تواند به عنوان یک پوسته‌ای برای نانو ذرات اکسید آهن عمل کند و همچنین باعث افزایش اندازه نانو حامل می شود[35].
محققان نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات کوانتوم دات و آپتامر را برای رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج نشان داد که اندازه نانو حامل برابر با 7/122 نانو متر می باشداست و همچنین مقدار پتانسیل زتا برابر با مثبت 2/31 میلی ولت می باشداست. در جدول 2، اندازه ذره و مقدار پتانسیل سطحی نانو حامل های ساخته شده از آزمون پراکنش نوری دینامیکی، جمع آوری شده است[36].
جدول 2. اندازه ذره و مقدار پتانسیل سطحی نانو حامل های ساخته شده[36-40].
دارو | اندازه ذرات (نانو متر ) | پتانسیل زتا (میلی ولت) | |
کیتوسان- الیاف سلولز | 5 فلورواوراسیل | 56/197 | ------ |
پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر(rosin ester) | 5 فلورواوراسیل- کارمافور | 9/197- 8/182 | 7/0 |
کیتوسان، کربن کوانتوم دات و آپتامر | 5 فلورواوراسیل | 7/122 | 2/31 |
نانو قفسه های کربنی و نانو کیتوسان | 5 فلورواوراسیل | 8/960 | ------ |
نانو طلاو ایزو پروپیل آکریل آمید کو متیل آکریل اسید | 5 فلورواوراسیل | 195 | ------ |
کیتوسان حاوی نانو آلومینا و نانو ذرات اکسید آهن | 5 فلورواوراسیل | 3/468 | 24/48 |
کیتوسان حاوی آگارز و نانو گاما آلومینا | 5 فلورواوراسیل | 272 | 67 |
کیتوسان حاوی گالاکتوز و اسید استیک | 5 فلورواوراسیل | 160 | ------ |
کیتوسان با وزن ملکلولی کم و تری پلی فسفات | 5 فلورواوراسیل | 9/178 | ------ |
نانو حامل | دارو | اندازه ذرات (نانو متر ) | پتانسیل زتا (میلی ولت) |
کیتوسان- الیاف سلولز | 5 فلورواوراسیل | 56/197 | ------ |
پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو | 5 فلورواوراسیل- کارمافور | 9/197- 8/182 | 7/0 |
کیتوسان، کربن کوانتوم | 5 فلورواوراسیل | 7/122 | 2/31 |
نانو | 5 فلورواوراسیل | 8/960 | ------ |
نانو | 5 فلورواوراسیل | 195 | ------ |
کیتوسان حاوی نانو | 5 فلورواوراسیل | 3/468 | 24/48 |
کیتوسان حاوی آگارز و نانو | 5 فلورواوراسیل | 272 | 67 |
کیتوسان | 5 فلورواوراسیل | 160 | ------ |
کیتوسان با وزن مولک | 5 فلورواوراسیل | 9/178 | ------ |
3- بررسی اندازه ذرات نانو حامل های دارویی به دست آمده از آزمون میکروسکوپ الکترونی:
در پژوهشی از سایکلودکسترین به همراه آلژِینات و کیتوسان برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل در رده سلولی L929، استفاده شد. نتایج اندازه ذرات نانو حامل به دست آمده از آزمون میکروسکوپ الکترونی نشان داد که، اندذازه ذرات نانو حامل برابر با 270 نانو متر می باشداست. همان‌طور که در شکل 3، مشخص است نانو حامل دارای ذرات کروی، متراکم و مجزا می باشداست. اندازه ذرات نانو حامل در آزمون پراکنش نوری دینامیکی بیشتر از این آزمون است. دلیل این تفاوت در آماده سازی نمونه در آزمون میکروسکوپ الکترونی است[41].
شکل3. تصویرTEM، سایکلودکسترین به همراه آلژِینات، کیتوسان و داروی فلورواوراسیل[41].
چن و همکاران کیتوسان را برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل انتخاب کردند. نانو حامل دارای ساختار کروی و سطح صاف بود. در این پژوهش اندازه ذرات نانو حامل به وسیله آزمون میکروسکوپ الکترونی، نشان داده نشد[42].
در پژوهشی دیگر، وانگ و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا را برای رهایش داروهای دوکسوروبیسین و 5 فلواورواسیل طراحی کردند. این تحقیق برای بهبود در درمان تومور مغزی می باشداست. نتایج نشان داد که، نانو حامل دارای شکل کروی و مثلثی می باشداست[43].
سینگ و همکاران در تحقیقی از نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا و اسید فولیک برای رهایش داروی 5 فلورو اوراسیل در رده سلولی سرطان سینه استفاده کردند (شکل4). نتایج این تحقیق نشان داد که، اندازه ذرات نانو حامل برابر با 33 نانو متر می باشداست. اندازه ذرات به دست آمده از آزمون پراکنش نوری برابر با 3/149 نانو متر بود. دلیل این تفاوت این است که در آزمون پراکنش نوری به دلیل تورم نانو حامل در محیط آبی، مقدار اندازه ذرات نانو حامل بیشتر می شود و در آزمون میکروسیکوپ الکترونی ، در حالت خشک اندازه گیری می‌شود. علاوه بر این، ممکن است مقداری کلوخه ایکلوخگی شدن نانوذرات موجود در نانو حامل، در محیط آبی وجود داشته باشد که به باعث افزایش اندازه ذرات نانو حامل می شود[44].
شکل4. تصویرTEM نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات طلا و اسید فولیک حاوی داروی 5 فلورو اوراسیل[44].
کیون و همکاران با ساقه های برنج حاوی سلولز که به صورت نانو ذراته درامده درآمده بود و نانو ویسکرتاره(nanowhisker)، نامگذاری کرده بودند توانستند با کیتوسان به عنوان پوشش و اکسید آهن، نانو حاملی برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در بهبود درمان سرطان روده طراحی کنند. نتایج نشان داد که، اندازه نانو حامل برابر با 16/37 نانو متر می باشبودهد و همچنین دارای ساختار کروی است[45].
در پژوهشی دیگر بدار و همکاران نانو حامل حاوی کیتوسان و اسیدفولیک اسید و نانو ذرات چارچوب آلی فلزی از نوع (MIL-88B)، برای بهبود درمان سرطان در رده سلولی SW480 و HEK293بررسی شد. نتایج نشان داد که حضور دارو در نانو ذرات چاچوب آلی فلزی، باعث افزایش تورم این کامپوزیت می شود. همچنین پس از افزودن کیتوسان و اسیدفولیک اسید به این کامپوزیت، مقدار کلوخگی ه ای شدن کاهش می یابد. در این پژوهش اندازه نانو حامل به‌وسیله میکروسکوپ الکترونی، گزارش نشد[46].
مارتین پزو و همکاران کامپوزیت کیتوسان و پلی لاکتیک کو گلیکول اسید را برای بهبود رهایش دارو 5 فلورواوراسیل در سرطان روده بررسی کردند. نتایج نشان داد که، نانو حامل ساختار کروی دارد و اندازه ذرات نانو حامل برابر با اندازه به دست آمده از آزمون پراکنش دینامیکی) 2200 الی 330 نانو متر ( می باشداست[47].
محققان در سال2023، نانو حامل کیتوسان حاوی نانو اکسیدگرافن اکساید و آگارز را برای بهبود رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج نشان داد که این نانو حامل ساختار کروی دارد و اندازه نانو حامل بین محدوده50 تا200 نانو متر می باشداست. ساختار کروی و همگن نانو حامل ساخته شده نشان از طراحی مناسب این نانو حامل برای رهایش مناسب دارو در محیط تومور می باشداست[48].
در پژوهشی، کیتوسان به همراه عامل شبکه ای کننده تری پلی فسفات (TPP)، برای رهایش داروی فلواوراسیل در رده سلولی سرطان ---- (B16F10) ، بررسی شد. نتایج نشان داد که مقدار اندازه ذرات نانو حامل برابر با 25/212 نانو متر و مقدار بار سطحی نانو حامل برابر 1/22 میلی ولت می باشداست[49].
یزدیان و همکاران نانو حامل کیتوسان حاوی آگارز برای رهایش هم‌زمان دو دارو 5 فلورواوراسیل و کورکومین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج نشان داد که مقدار اندازه ذرات نانو حامل برابر با 341 نانو متر امی باشدست. افزودن نانو ذرات در هر مرحله برای ساخت نانو حامل باعث افزایش اندازه ذرات شده است و همچنین آزمون میکروسکوپ الکترونی ساختار هسته ،- پوسته را تایید تأیید کرد[50].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات کربین کوانتوم دات، آپتامر و گاندریک اسید برای رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی شد. نتایج این پژوهش نشان داد که نانوحامل، ساختار کروی دارد و محدوده اندازه ذرات بین 100 تا 300 نانو متر می باشداست[48].
ارشد فرید و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حاوی ژلاتین ، آلژینات برای بهبود درمان پوستی (داروی 5 فلورواوراسیل) طراحی کردند. نتایج نشان داد که ، نانو حامل ساختار شبکه ای متراکم و متخلخل (فلش قرمرز زرنگ) دارد. همچنین حفره های موجود در هیدروژل به دلیل وجود نانوذرات در الیاف است. وجود منافذ به آزادسازی دارو و نانوذرات از شبکه پلیمری کمک می کند. ساختار متراکم این نانو حامل نشان از پایداری هیدروژل ساخته شده دارد (شکل5).
شکل 5 . تصویرTEM، نانو حامل پایه کیتوسان حاوی ژلاتین ، آلژینات و 5 فلورواوراسیل[45].
پژوهشگران نانوکامپوزیت حاوی پلی وینیل پیرولیدن، پلی آکریلیک اسید و نانو لوله های کربنی طراحی کردند (شکل6). در این نانو حامل داروی 5 فلورواوراسیل بارگذاری شد. نتایج نشان داد که، اندازه ذرات در محدوده بین 76 تا120 نانو متر می باشداست و همچنین نانو لوله ها ساختار متراکم و ناهمواری دارد. همچنین نانو لوله های کربنی به صورت طویل در این ساختار قرار گرفتند. این ساختار نشان دهنده این است که حضور نانو لوله های کربنی در نانو حامل، باعث تغییر آن نشده است و به خوبی در این نانو حامل پراکنده شده است[35].
شکل6. تصویرTEM، نانوکامپوزیت حاوی پلی وینیل پیرولیدن، پلی آکریلیک اسید و نانو لوله های کربنی و 5 فلورواوراسیل[44].
فاضل و همکاران نانو حامل پایه کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن و پلی آکریلیک اسید برای رهایش داروی فلورواوراسیل بررسی کردند. در این پژوهش اندازه نانو حامل گزارزش نشد. همچنین افزودن نانوذرات اکسید آهن مورفولوژی سطح هیدروژل را تغییر داده است. با این حال، این ساختار می‌تواند منجر به رهایش آسان‌تر محلول بافر شده و منجر به انتشار سریع‌تر دارو از نانو حامل می شود[28].
محققان نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات کوانتوم دات و آپتامر را برای رهایش داروی 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند. نتایج نشان داد که اندازه نانو حامل بربابر با 7/122 نانو متر است و همچنین نانو ذرات کوانتوم دات ساختار کروی در نانو حامل دارند. وجود سطح ناهموار در نانوذره به دلیل وجود دارو در آن است. در جدول 3، اندازه ذره و مقدار پتانسیل سطحی نانو حامل های ساخته شده از آزمون میکروسکوپ الکترونی، جمع آوری شده است[45].
دارو | اندازه ذرات (نانو متر ) | |
پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر(rosin ester) | 5 فلورواوراسیل و کارمافور | 6/222- 2/127 |
کیتوسان حاوی نانو ذرات آگارز
| کورکومین و5 فلورواوراسیل | 500 |
کیتوسان، کربن کوانتوم دات و آپتامر | 5 فلورواوراسیل | 7/122 |
کیتوسان حاوی نانو آلومینا و نانو ذرات اکسید آهن | 5 فلورواوراسیل | 300 |
جدول 3. اندازه ذره و مقدار پتانسیل سطحی نانو حامل هابه‌دست‌آمده ازی ساخته شده از آزمون میکروسکوپ الکترونی[25-40].
نانو | دارو | اندازه ذرات (نانو |
پلی | 5 فلورواوراسیل و کارمافور | 6/222- 2/127 |
کیتوسان حاوی نانو
| کورکومین و5 فلورواوراسیل | 500 |
کیتوسان، کربن | 5 فلورواوراسیل | 7/122 |
کیتوسان حاوی نانو آلومینا و نانو | 5 فلورواوراسیل | 300 |
4- آنالیز بررسی اندازه ذرات نانو حامل های دارویی برای رهایش داروهای ضد تومور به روش آزمون های میکروسکوپ الکترونی و پراکنش دینامیکی
در جدول4، اندازه ذرات از آزمونت میکروسکوپ الکترونی گزارش شده است. به طور کلی تفاوت اندازه نانو حامل به دست آمده از FESEM و DLS، به دلیل این است که در آزمون پراکنش نوری، قطر هیدرودینامیکی هسته ذرات که پوشش یافته است ، تعیین می‌شود و در حالت سوسپانسیون تعلیقی است ولی درآزمون میکروسکوپ الکترونی ، اندازگیری ذرات در حالت جامد است[49]. بنابر این مطابق با پژوهش های اخیر در مورد نانو حامل، انتظار می رود که اندازه نانو حامل از DLS باید بیشتر از نتایج به دست امده آمده از FESEM باشد[50-44].
جدول 4. اندازه ذره نانو حامل های ساخته شده به‌دست‌آمده از از آزمون میکروسکوپ الکترونی[44-34].
نانو حامل | دارو | اندازه ذرات (نانو متر ) |
کیتوسان حاوی، آگارز و نانو رس | کورکومین | 30 |
کیتوسان حاوی نانو | کورکومین | 860-910 |
نانو | کورکومین | 3/34-23 |
فلوروسنت (Fluorescent ABC-Triblock) | سیسپلاتین | 160 |
پلی | کوئرستین | 75-110 |
پلی | کوئرستین | 200-370 |
پلی | کوئرستین | 450 |
کیتوسان حاوی نانو | کوئرستین | 2/148 |
کیتوسان حاوی ژلاتین و نانو | کورکومین | 230 |
در جدول4، اندازه ذرات نانو حامل های جدید طراحی شده جمع آوری شده است. همان‌طور که مشخص است استفاده از داروی کورکومین و کوئرستین بسیار زیاد بوده است که به دلیل خواص آنتی اکسیدانیپاداکسندگی و سمیت کم آن‌ها در شیمی درمانی بوده است. اندازه نانو ذرات یکی از عوامل مهم و تأثیرگذار در نانو داروها ی ضد تومور است[47]. محدوده پتانسیل زتا بین 30- تا 30+ میلی ولت برای طراحی نانو دارو بسیار مناسب است؛ زیرا باعث پایداری نانو سیستمسامانه در جریان خون در بدن انسان می شود. در بیشتر تحقیقات اندازه ذرات مناسب برای رهایش هدفمند نانو دارو های ضد تومور، مقدار کمتر از 300 یا 200 نانومتر گزارش شده است[48]. در جدول 5، اندازه ذرات نانو حامل های جدید طراحی شده به‌وسیله آزمون پراکنش نوری دینامیکی جمع آوری شده است.
جدول 5. اندازه ذرات نانو حامل های دارویی برای رهایش داروهای ضد تومور به روش آزمون پراکنش دینامیکی[50-44].
نانو | دارو | اندازه ذرات (نانو | پتانسیل زتا (میلی |
کیتوسان حاوی، آگارز و نانو | کورکومین | 460-340 | 47 |
کیتوسان حاوی نانو | متو ترکسات | 234-733 | 70/38 |
کیتوسان حاوی نانو | کورکومین | 860-910 | 34- تا 3/37- |
کیتوسان حاوی نانو | کورکومین | 37/267 | 5/32 |
فلوروسنت (Fluorescent ABC-Triblock) | سیسپلاتین | 160 | ------ |
لیپوزوم حاوی نانو | دوکسوروبیسین | 3/287 | ------ |
پلی | کوئرستین | 330 | 51 |
کیتوسان، پلی | دوکسوروبیسین | 247 | 2/31 |
پیرولیدون، هیدروکسی
| کوئرستین | 440-536 | 1/28- تا5/29- |
کیتوسان، پلی | دوکسوروبیسین | 141 | 47- |
پلی | کوئرستین | 4/402 | 9/34 |
نانو کربو | دوکسوروبیسین | 204،171 و 157 | 7/19، 6/16 و 9/15 |
کیتوسان، نانو
| دوکسوروبیسین | 80/276 | 5/31 |
ژلاتین و نانو | کورکومین | 8/216 | 25 تا 75 |
کربوکسی متیل سلولز، ژلاتین و نانو | کوئرستین | 250 | 1/40- |
کربوکسی | کورکومین | 247-455 | 6/52- |
پلی | کوئرستین | 468 | 40- |
کیتوسان حاوی نانو | کوئرستین | 3/161 | 53 |
کیتوسان | کوئرستین | 65/454 | 23/55 |
5. نتیجه گیری:
محدوده پتانسیل زتا بین 30- تا 30+ میلی ولت برای طراحی نانو حامل بسیار مناسب است؛ زیرا باعث پایداری نانو حامل در جریان خون و همچین ماندگاری زیاد در جریان خون می شود. زیرا نیروی دافعه الکترواستاتیک بیش از 30 میلی ولت باعث پایداری نانو حامل می شود.د. اگر اندازه ذرات کمتر از 200 نانومتر باشد، منجر به بهبود توزیع در داخل سیستمسامانه و در بدن انسان می شود و در بافت تومور سرطانی می‌تواند نفوذ کند. پتانسیل زتای بالای مقدار 30 میلی ولت بسیار مناسب است، زیرا باعث ایجاد دافعه الکترواستاتیکی می شود و می تواند از کلوخه ایکلوخگی شدن ذرات جلوگیری کند. با هر مرحله اضافه شدن نانو ذرات به نانو حامل، اندازه نانو حامل افزایش می یابد. این افزایش بدان معناست که سنتز نانو حامل به درستی انجام شده است.. همچنین، نانوکامپوزیت‌های با بار منفی طولانی‌تر در جریان خون باقی می‌مانند؛، زیرا آن‌ها آهسته تر از نانوکامپوزیت‌های با بار مثبت حرکت می‌کنند.. در بیشتر تحقیقات استفاده از سورفکتانت80، باعث ایجاد پتانسیل زتای منفی شده است.. بر اساس تحقیقات گذشته، مقدار پتانسیل زتای به دست آمده بیش از 30 میلی ولت کاملاً پایدار در نظر گرفته می شوند. این مقدار بار سطحی دافعه الکترواستاتیکی کافی را القا می کند تا اطمینان حاصل شود که تجمع ذرات مشکلی برای نانو حامل ایجاد نخواهد کرد.. در بیشتر تحقیقات اندازه ذرات مناسب برای رهایش هدفمند نانو حامل های دارویی را، مقدار کمتر از 300 یا 200 نانومتر گزارش کرده اند. این مقدار مناسب برای کاربرد رهایش دارو برای انتشار در بین بافت ها می باشداست و باعث ایجاد اثر EPR می شود. . تفاوت اندازه نانو حامل به دست آمده از آزمون میکروسکوپ الکترونی و پراکنش نوری دینامیکی، به دلیل این دلیل است که در آزمون پراکنش نوری، قطر هیدرودینامیکی تعیین می‌شود و نمون در حالت سوسپانسیون تعلیقی است ولی در آزمون میکروسکوپ الکترونی ، اندازه‌گیری ذرات در حالت جامد است.
References:
[1] Kazemi S, Pourmadadi M, Yazdian F, Ghadami A. The synthesis and characterization of targeted delivery curcumin using chitosan-magnetite-reduced graphene oxide as nano-carrier. Int J Biol Macromol. 2021;186:554-562.doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.06.184.
[2] Pourmadadi M, Ahmadi MJ, Abdouss M, Yazdian F, Rashedi H, Navaei-Nigjeh M, Hesari Y. The synthesis and characterization of double nanoemulsion for targeted Co-Delivery of 5-fluorouracil and curcumin using pH-sensitive agarose/chitosan nanocarrier. J Drug Deliv Sci Technol. 2022;70:102849. doi:10.1016/j.jddst.2021.102849.
[3] Omrani Z, Pourmadadi M, Yazdian F, Rashedi H. Preparation and characterization of pH-sensitive chitosan/starch/MoS2 nanocomposite for control release of curcumin macromolecules drug delivery; application in the breast cancer treatment. Int J Biol Macromol. 2023;250:125897. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.125897.
[4]Shakouri S, Pourmadadi M, Abdouss M, Rahdar A, Pandey S. pH-responsive double emulsion system for targeted anticancer therapy based on polyacrylic acid-polyvinyl pyrrolidone containing carbon nanotubes for 5-fluorouracil as an anticancer medication. Inorg Chem Commun. 2023;158(Part 1):111494. doi:10.1016/j.inoche.2023.111494.
[5]Zoghi M, Pourmadadi M, Yazdian F, Navaei Nigjeh M, Rashedi H, Sahraeian R. Synthesis and characterization of chitosan/carbon quantum dots/Fe2O3 nanocomposite comprising curcumin for targeted drug delivery in breast cancer therapy. Int J Biol Macromol. 2023;249:125788. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.125788.
[6]Eshaghi MM, Pourmadadi M, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Improving quercetin anticancer activity through a novel polyvinylpyrrolidone/polyvinyl alcohol/TiO2 nanocomposite. J Drug Deliv Sci Technol. 2023;81:104304. doi:10.1016/j.jddst.2023.104304.
[7]Najafabadi AP, Pourmadadi M, Yazdian F, Rashedi H, Rahdar A, Díez-Pascual AM. pH-sensitive ameliorated quercetin delivery using graphene oxide nanocarriers coated with potential anticancer gelatin-polyvinylpyrrolidone nanoemulsion with bitter almond oil. J Drug Deliv Sci Technol. 2023;82:104339. doi:10.1016/j.jddst.2023.104339.
[8]Rahmani E, Pourmadadi M, Ghorbanian SA, Yazdian F, Rashedi H, Navaee M. Preparation of a pH-responsive chitosan-montmorillonite-nitrogen-doped carbon quantum dots nanocarrier for attenuating doxorubicin limitations in cancer therapy. Eng Life Sci. 2022;22:634-649. doi:10.1002/elsc.202200016.
[9]Abdouss A, Pourmadadi M, Zahedi P, Abdouss M, Yazdian F, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Green synthesis of chitosan/polyacrylic acid/graphitic carbon nitride nanocarrier as a potential pH-sensitive system for curcumin delivery to MCF-7 breast cancer cells. Int J Biol Macromol. 2023;242(Part3):125134. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.125134.
[10]Pourmadadi M, Ahmadi MJ, Yazdian F. Synthesis of a novel pH-responsive Fe3O4/chitosan/agarose double nanoemulsion as a promising Nanocarrier with sustained release of curcumin to treat MCF-7 cell line. Int J Biol Macromol. 2023;235:123786. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.123786.
[11]Bayat F, Pourmadadi M, Eshaghi MM, et al. Improving release profile and anticancer activity of 5-fluorouracil for breast cancer therapy using a double drug delivery system: chitosan/agarose/γ-alumina nanocomposite@double emulsion. J Clust Sci. 2023;34(5):2565-2577. doi:10.1007/s10876-023-02405-y.
[12]Rajaei M, Rashedi H, Yazdian F, Navaei-Nigjeh M, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Chitosan/agarose/graphene oxide nanohydrogel as drug delivery system of 5-fluorouracil in breast cancer therapy. J Drug Deliv Sci Technol. 2023;82:104307. doi:10.1016/j.jddst.2023.104307.
[13]Pourmadadi M, Darvishan S, Abdouss M, Yazdian F, Rahdar A, Díez-Pascual AM. pH-responsive polyacrylic acid (PAA)-carboxymethyl cellulose (CMC) hydrogel incorporating halloysite nanotubes (HNT) for controlled curcumin delivery. Ind Crops Prod. 2023;197:116654. doi:10.1016/j.indcrop.2023.116654.
[14]Ostovar S, Pourmadadi M, Shamsabadipour A, Mashayekh P. Nanocomposite of chitosan/gelatin/carbon quantum dots as a biocompatible and efficient nanocarrier for improving the Curcumin delivery restrictions to treat brain cancer. Int J Biol Macromol. 2023;242(Part 3):124986. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124986.
[15]Gerami AE, Pourmadadi M, Fatoorehchi H, Yazdian F, Rashedi H, Nigjeh MN. Preparation of pH-sensitive chitosan/polyvinylpyrrolidone/α-Fe2O3 nanocomposite for drug delivery application: Emphasis on ameliorating restrictions. Int J Biol Macromol. 2021;173:409-420. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.01.067.
[16]Samadi A, Pourmadadi M, Yazdian F, Rashedi H, Navaei-Nigjeh M, Eufrasio-da-silva T. Ameliorating quercetin constraints in cancer therapy with pH-responsive agarose-polyvinylpyrrolidone-hydroxyapatite nanocomposite encapsulated in double nanoemulsion. Int J Biol Macromol. 2021;182:11-25. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.03.146.
[17]ematollahi E, Pourmadadi M, Yazdian F, Fatoorehchi H, Rashedi H, Navaei Nigjeh M. Synthesis and characterization of chitosan/polyvinylpyrrolidone coated nanoporous γ-Alumina as a pH-sensitive carrier for controlled release of quercetin. Int J Biol Macromol. 2021;183:600-613. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.04.160.
[18]Darvishan S, Pourmadadi M, Abdouss M, Mazinani S, Yazdian F, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Gamma alumina coated-PAA/PVP hydrogel as promising quercetin nanocarrier: Physiochemical characterization and toxicity activity. J Drug Deliv Sci Technol. 2023;84:104500. doi:10.1016/j.jddst.2023.104500.
[19]Pourmadadi M, Aslani A, Abdouss M. Synthesis and characterization of biological macromolecules double emulsion based on carboxymethylcellulose/gelatin hydrogel incorporated with ZIF-8 as metal organic frameworks for sustained anti-cancer drug release. Int J Biol Macromol. 2023;243:125168. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.125168.
[20]jalli N, Pourmadadi M, Yazdian F, Rashedi H, Navaei-Nigjeh M, Díez-Pascual AM. Chitosan/Gamma-Alumina/Fe3O4@5-FU Nanostructures as promising nanocarriers: physiochemical characterization and toxicity activity. Molecules. 2022;27:5369. doi:10.3390/molecules27175369.
[21]Darvishan S, Pourmadadi M, Abdouss M, Mazinani S, Yazdian F, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Gamma alumina coated-PAA/PVP hydrogel as promising quercetin nanocarrier: Physiochemical characterization and toxicity activity. J Drug Deliv Sci Technol. 2023;84:104500. doi:10.1016/j.jddst.2023.104500.
[22]Parvaneh S, Pourmadadi M, Abdouss M, Pourmousavi SA, Yazdian F, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Carboxymethyl cellulose/starch/reduced graphene oxide composite as a pH-sensitive nanocarrier for curcumin drug delivery. Int J Biol Macromol. 2023;241:124566. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124566.
[23]Eshaghi M, Pourmadadi M, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Novel carboxymethyl cellulose-based hydrogel with core–shell fe3o4@sio2 nanoparticles for quercetin delivery. Materials. 2022;15:8711. doi:10.3390/ma15248711.
[24]Ahmadi MJ, Pourmadadi M, Ghorbanian SA, Yazdian F, Rashedi H. Ultra pH-sensitive nanocarrier based on Fe2O3/chitosan/montmorillonite for quercetin delivery. Int J Biol Macromol. 2021;191:738-745. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.09.023.
[25]Haseli S, Pourmadadi M, Samadi A, et al. A novel pH-responsive nanoniosomal emulsion for sustained release of curcumin from a chitosan-based nanocarrier: Emphasis on the concurrent improvement of loading, sustained release, and apoptosis induction. Biotechnol Prog. 2022;38(5):e3280. doi:10.1002/btpr.3280.
[26]Sabzini M, Pourmadadi M, Yazdian F, Khadiv-Parsi P, Rashedi H. Development of chitosan/halloysite/graphitic‑carbon nitride nanovehicle for targeted delivery of quercetin to enhance its limitation in cancer therapy: An in vitro cytotoxicity against MCF-7 cells. Int J Biol Macromol. 2023; 226:159-171. doi:10.1016/j.ijbiomac.2022.11.189.
[27]Karami MH, Pourmadadi M, Abdouss M, Kalaee MR, Moradi O, Rahdar A, Díez-Pascual AM. Novel chitosan/γ-alumina/carbon quantum dot hydrogel nanocarrier for targeted drug delivery. Int J Biol Macromol. 2023;251:126280. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.126280.
[28] Karami M.H.,Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., A review of hydrogels containing fibers in drug delivery systems: a review study, iran polymer technology, research and development, In Press,2023.
[29] Karami MH, Abdouss M, Kalaee M, Moradi O. chitosan-based nanocarriers for the release of the anticancer drug curcumin: a review. Nashrieh Shimi va Mohandesi Shimi Iran. 2023; In Press.
[30] Karami M.H.,Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O., Application of hydrogel nanocomposites in biotechnology: a review study, Iran polymer technology, research and development, In Press,2023,dor: 20.1001.1.25383345.1402.8.1.3.5.
[31] Karami, M., Abdouss, M., Kalaee, M., Moradi, O. Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles For Using in Wound Healings: A Review Study. Basparesh, 2023; InPress , doi: 10.22063/basparesh.2023.3285.1648.
[32] Karami, M. H., Abdouss, M., Kalaee, M., Moradi, O. The application of chitosan-based nanocarriers in improving the release of the anticancer drug quercetin: a review study. Nano World, 2023; 19(70): 21-11.dor. 20.1001.1.24765945.1402.19.70.2.5.
[33].Zhang Z, He Z, Liang R, Ma Y, Huang W, Jiang R, et al. Fabrication of a micellar supramolecular hydrogel for ocular drug delivery. Biomacromolecules. 2016; 17:798–807.
[34]. Satarkar NS, Biswal D, Hilt JZ. Hydrogel nanocomposites: a review of applications as remote controlled biomaterials. Soft Matter. 2010; 6:2364–71.
[35] .Sun X, Liu C, Omer AM, Lu W, Zhang S, Jiang X, et al. pH sensitive ZnO/carboxymethyl cellulose/chitosan bionanocomposite beads for colon-specific release of 5-fluorouracil. Int J Biol Macromol. 2019; 128:468–79.
[36] .Gholamali I, Hosseini SN, Alipour E, Yadollahi M. Preparation and characterization of oxidized starch/CuO nanocomposite hydrogels applicable in a drug delivery system. Starch/Stärke. 2019;71(3-4):1800118.
[37].Meenach SA, Shapiro JM, Hi l t JZ. Anderson KW. Characterization of PEG-iron oxide hydrogel nanocomposites for dual hyperthermia and paclitaxel delivery. J Biomater Sci Polym Ed. 2013; 24:1112–26.
[38]. Zhao F, Yao D, Guo R, Deng L, Dong A, Zhang J. Composites of polymer hydrogels and nanoparticulate systems for biomedical and pharmaceutical applications. Nanomaterial. 2015; 5:2054– 130.
[39]. Sannino A, Demitri C, Madaghiele M. Biodegradable Cellulosebased hydrogels: design and applications. Material. 2009; 2:353– 73.
[40]. Ma J, Li X, Bao Y. Advances in cellulose-based superabsorbent hydrogels. RSC Adv. 2015; 5:59745–57.
[41] .Lombardo D, KiselevMA, CaccamoMT. Smart nanoparticles for drug delivery application: development of versatile nanocarrier platforms in biotechnology and nanomedicine. J Nanomed. 2019; 2019:1–29.
[42]. HeM, Zhao Y, Duan J,Wang Z, ChenY, Zhang L. Fast contact of solid-liquid interface created high strength multi-layered cellulose hydrogels with controllable size. ACS Appl Mater Interfaces 2014; 6(3):1872–8.
[43]. Qiu X, Hu S. “Smart” materials based on cellulose: a review of the preparations, properties, and applications. Material. 2013; 6:738– 81.
[44]. Alipour H., Koosha M., Sarraf Shirazi M.J., and Jebali A., Modern Commercial Wound Dressings and Introducing New Wound Dressings for Wound Healing: A Review, Basparesh, 6,65-80, 2017.
[45]. Chouhan D., Dey N., Bhardwaj N., and Mandal B.B., Emerging and Innovative Approaches for Wound Healing and Skin Regeneration: Current Status and Advances, Biomaterials, 216,119267, 2019.
[46]. Yang J.A., Yeom J., Hwang B.W., Hoffman A.S., and Hahn S.K., In situ forming injectable hydrogels for regenerative medicine, Prog. Polym. Sci., 39, 1973-1986, 2014.4. Hosseini M. and Mobedi H., injectable in-situ forming drug delivery systems based on biodegradable polymers, Basparesh, 6, 3-12, 2016.
[47]. Kamoun E.A., Kenawy E.-R.S., and Chen X., A review on polymeric hydrogel membranesfor wound dressing applications: pvaPva-based hydrogel dressings, J. Am. Acad. Derm., 8, 217-233, 2017.
[48]. Zahedi P., Rezaeian I., RanaeiSiadat S.O., Jafari S.H., and Supaphol P., A review on wound dressings with an emphasis on electrospun nanofibrous polymeric bandages, Polym. Adv.Technol., 21, 77-95, 2010.
[49]. Wood R., Williams R., and Hughes L., foam elastomer dressing in the management of pengranulating wounds: Experience with 250 Patientspatients, J. Brit. Surg., 64, 554-557, 1977.
[50]. Ruel-Gariepy E. and Leroux J.-C., In situ forming hydrogels-review of temperaturesensitive systems, Europ. J. Pharm. Biopharm., 58, 409-426, 2004.