A Review of Hydrogels Containing Fibers in Drug Delivery Systems
Subject Areas :Mohammad Hossein Karami 1 , Majid Abdouss 2 , Mohammadreza Kalaee 3 , Omid Moradi 4
1 - Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology
2 - Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology, Tehran P.O. Box 15875-4413, Tehran, Iran
3 -
4 - Department of Chemistry, Shahre-Qods Branch, Islamic Azad University, Shahre-Qods 37515-374.
Keywords: Hydrogel Composites Containing Fibers, Drug Delivery, Wound Dressings, Biocompatible Polymers, Scaffolds,
Abstract :
Hydrogels are three-dimensional networks of hydrophilic polymers capable of absorbing and retaining significant amounts of fluids, which are also widely applied in wound healing, cartilage tissue engineering, bone tissue engineering, release of proteins, growth factors, and antibiotics. In the past decades, a lot of research has been done to accelerate wound healing. Hydrogel-based scaffolds have been a recurring solution in both cases, although their mechanical stability remains a challenge, some of which have already reached the market. To overcome this limitation, the reinforcement of hydrogels with fibers has been investigated. The structural similarity of hydrogel fiber composites to natural tissues has been a driving force for the optimization and exploration of these systems in biomedicine. Indeed, the combination of hydrogel formation techniques and fiber spinning methods has been very important in the development of scaffold systems with improved mechanical strength and medicinal properties. Hydrogel has the ability to absorb secretions and maintain moisture balance in the wound. In turn, the fibers follow the structure of the extracellular matrix (ECM). The combination of these two structures (fiber and hydrogel ) in a scaffold is expected to facilitate healing by creating a suitable environment by identifying and connecting cells with the moist and breathing space required for healthy tissue formation. Modifying the surface of fibers by physical and chemical methods improves the performance of hydrogel composites containing
1. Tang J.D., Mura C., Lampe K.J., Stimuli-Responsive, Pentapeptide, Nanofiber Hydrogel for Tissue Engineering, Journal of the American Chemical Society, 141, 4886-99, 2019.
2. Khorasani MT., Joorabloo A., Adeli H., Mansoori-Moghadam Z, Moghaddam A., Design and Optimization of
Process Parameters of Polyvinyl (alcohol)/ Chitosan/Nano Zinc
Oxide Hydrogels as Wound Healing Materials, Carbohydrate
Polymers, 207, 542-54, 2019.
3. Ali A., Ahmed S., A Review on Chitosan and its Nanocomposites in Drug Delivery, International Journal of Biology Macromolecule, 109, 273-86, 2018.
4. Haraguchi K., Nanocomposite Hydrogels, Current Opinion Solid State Material Science, 11, 47–54, 2017.
5. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6,2364,71, 2010.
6. Gooneh-Farahani S., Naimi-Jamal MR., Naghib SM., Stimuliresponsive Grapheme Incorporated Multifunctional
Chitosan for Drug Delivery Applications: A Review, Expert Opinion Drug Delivery, 16, 79–99, 2019.
7. Kaur R., Kaur S., Roles of Polymers in Drug Delivery, Journal of Drug Delivery, 4, 32, 2014.
8. LaftahWA., Hashim S., Ibrahim AN., Polymer Hydrogels: A Review, Polymer-Plastics Technology and Materials, 50, 1475–86, 2011.
9. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J., Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial, 5, 2054-130, 2015.
10. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Applications. Material, 2, 353- 73, 2019.
11. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels, RSC Advanvces, 5, 59745- 57, 2015.
12. Gholamali I., Stimuli-Responsive Polysaccharide Hydrogels for Biomedical Applications: A Review, Regenerative
Engineering and Translational Medicine, 1- 24, 2019.
13. He M., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Applies Material Interfaces, 6, 1872–8, 2014.
14. Qiu X., Hu S., Smart., Materials Based on Cellulose: A Review of the Preparations, Properties and Applications,
Material, 6, 738- 81, 2013.
15. Barkhordari S., Yadollahi M., Carboxymethyl Cellulose Capsulated Layered Double Hydroxides/Drug Nanohybrids for Cephalexin Oral Delivery, Applied Clay Science, 121, 77-85, 2016.
16. Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/ZnO Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 74, 136–41, 2015.
17. Yadollahi M., Namazi H., Aghazadeh M., Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/Ag Nanocomposite Hydrogels Crosslinked with Layered Double Hydroxides, International Journal of Biological Macromolecules, 79, 269-77, 2015.
18.Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethylcellulose/CuO Bio-Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 73, 14-109, 2014.
19. Gholamali I., Facile Preparation of Carboxymethyl Cellulose/Cu Bio-Nanocomposite Hydrogels for Controlled Release of Ibuprofen, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 6, 115,24, 2020.
20. Foroutan R., Ahmadlouydarab M., Ramavandi B.,
Mohammadi R.,Studying the Physicochemical Characteristics and Metals Adsorptive Behavior of CMC-g-HAp/Fe3O4 NanoBiocomposite., The Journal of Environmental Chemical Engineering, 6, 6049, 58, 2018.
21. Shen J., Song Z., Qian X., Yang F., Carboxymethyl Cellulose, Journal of Non-Crystalline Solids, 511, 201–11, 2019.
22. Che Nan NF., Zainuddin N., Ahmad M.,Preparation and Swelling Study of CMC Hydrogel as Potential Superabsorbent, Journal of Science & Technology, 27, 489-98, 2019.
23. Behzadi Nia S., Pooresmaeil M., Namazi H., CarboxymethylCellulose/Layered Double Hydroxides Bio-Nanocomposite Hydrogel: A Controlled Amoxicillin Nanocarrier for Colonic Bacterial Infections Treatment, International Journal of
Biological Macromolecules, 155, 1401–9, 2020.
24. Youssef A.M., El-Sayed S.M.,Bionanocomposites Materials for Food Packaging Applications: Concepts and Future Outlook, Carbohydrate Polymers, 193, 19-27, 2018.
25. Rakhshaei R., Namazi H.A., Potential Bioactive Wound Dressing Based on Carboxymethyl Cellulose/ ZnO Impregnated MCM-41 Nanocomposite Hydrogel, Materials Science and Engineering: C, 73,456–64, 2017.
26. Javanbakht S., Shaabani A., Carboxymethyl Cellulose-Based Oral Delivery Systems, International Journal of Biological Macromolecules, 133, 9–21, 2019.
27. Farhoudian S., Yadollahi M., Namazi H., Facile Synthesis of Antibacterial Chitosan/CuO Bio-Nanocompositehydrogel Beads, International Journal of Biological Macromolecules, 82, 837–843, 2016.
28. Upadhyaya L., Singh J., Agarwal V., Tewari RP.,The Implications of Recent Advances in Carboxymethyl Chitosan Based Targeted Drug Delivery and Tissue Engineering Applications, Journal of Control Release, 186, 54–87, 2014.
29. Yamada M., Foote M., Prow T.W., Therapeutic Gold, Silver, and Platinum Nanoparticles, Wires Nanomed Nanobiotechnology, 7, 428–445, 2015.
30. Karami M.H., Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O.,
Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles For Using in Wound Healings: A Review Study, Basparesh, In Press, 2023.
31. Karami M.H., Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O.,
Application of Hydrogel Nanocomposites in Biotechnology: A review study, Iran polymer Technology, Research and Development, 1, 33-41, 2023.
32 Karami M.H.,Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO.,
AppliCation of Chitosan-based Nanocarriers in Improving the
Release of the Anticancer Drug Quercetin: A Review study, Nano World, 19, 21-11, 2023.
33.Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17, 798,807, 2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6, 2364–71, 2010.
35. Sun X., Liu C., Omer A.M., Lu W., Zhang S., Jiang X., pH Sensitive ZnO/CarboxAymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-specific Release of 5-fluorouracil, International Journal of Biological Macromolecules, 128, 468–79, 2019.
مروری بر هیدروژلهای حاوی الیاف در سامانههای دارورسانی
محمدحسین کرمی5و1، مجید عبدوس21 ، محمدرضا کلایی5و3، امید مرادی4
1- پژوهشگر پسا دکتری، دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413-15875
2- دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3- گروه مهندسی پلیمر، دانشکده فنی و مهندسی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران جنوب، صندوق پستی: 466-19585
4-
گروه شیمی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد شهر قدس ،تهران، ایران، صندوق پستی:374-37515
گروه شیمی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد شهر قدس ، صندوق پستی:374-37515
5- مرکز تحقیقات فن آوری نانو، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران جنوب، تهران
چكيده:
هیدروژلها شبکههای سهبعدی از پلیمرهای آبدوست هستند که قادر به جذب و نگهداری مقادیر قابلتوجهی از مایعات هستند. همچنین بهطور گسترده در بهبود زخم، مهندسی بافت غضروف، مهندسی بافت استخوان، رهایش پروتئینها، فاکتورهای رشد و آنتیبیوتیکها استفاده میشود. در دهههای گذشته، تحقیقات زیادی برای تسریع بهبود زخم و رهایش دارو انجام شده است. داربستهای مبتنی بر هیدروژل در هر دو مورد یک راهحل تکراری بودهاند. باوجوداینکه پایداری مکانیکی آنها همچنان چالش محسوب میشود، برخی از آنها در حال حاضر به بازار رسیدهاند. برای غلبه بر این محدودیت، تقویت هیدروژلها با الیاف مورد بررسی قرار گرفته است. شباهت ساختاری کامپوزیتهای هیدروژل حاوی الیاف به بافتهای طبیعی نیروی محرکهای برای بهینهسازی و اکتشاف این سامانهها در زیستپزشکی بوده است. ترکیب فنون تشکیل هیدروژل و روشهای ریسندگی الیاف در توسعه سامانههای داربست با استحکام مکانیکی بهبودیافته و خواص دارویی بسیار مهم بوده است. هیدروژل توانایی جذب ترشحات و حفظ تعادل رطوبت در محل زخم را دارد و الیاف از ساختار ماتریس سلول خارجی پیروی میکند. انتظار میرود ترکیب این دو ساختار در داربست با ایجاد محیطی مناسب با شناسایی و اتصال سلولی با فضای مرطوب و تنفسی مورد نیاز برای تشکیل بافت سالم، بهبود را تسهیل کند. اصلاح سطح الیاف به روش فیزیکی و شیمیایی باعث بهبود عملکرد کامپوزیتهای هیدروژلی حای الیاف میشود.
واژگان کلیدی: کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف، دارورسانی، زخمپوش، پلیمرهای زیستسازگار، داربست.
A Review of Hydrogels Containing Fibers in Drug Delivery Systems
M.H. Karami1,4 , M. Abdouss12, M. R. Kalaee2,4 , O.Moradi3
1Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology, Tehran P.O. Box 15875-4413, Tehran, Iran
2Department of Polymer Engineering, Faculty of Engineering, South Tehran Branch, Islamic Azad University, P.O. Box: 19585-466, Tehran, Iran.
3Department of Chemistry, Shahre-Qods Branch, Islamic Azad University, Shahre-Qods 37515-374, Tehran, Iran
2NanoTechnology Research Center, Islamic Azad University, South Tehran Branch.
Abstract:
Hydrogels are three-dimensional networks of hydrophilic polymers capable of absorbing and retaining significant amounts of fluids, which are also widely applied in wound healing, cartilage tissue engineering, bone tissue engineering, release of proteins, growth factors, and antibiotics. In the past decades, a lot of research has been done to accelerate wound healing. Hydrogel-based scaffolds have been a recurring solution in both cases, although their mechanical stability remains a challenge, some of which have already reached the market. To overcome this limitation, the reinforcement of hydrogels with fibers has been investigated. The structural similarity of hydrogel fiber composites to natural tissues has been a driving force for the optimization and exploration of these systems in biomedicine. Indeed, the combination of hydrogel formation techniques and fiber spinning methods has been very important in the development of scaffold systems with improved mechanical strength and medicinal properties. Hydrogel has the ability to absorb secretions and maintain moisture balance in the wound. In turn, the fibers follow the structure of the extracellular matrix (ECM). The combination of these two structures (fiber and hydrogel) in a scaffold is expected to facilitate healing by creating a suitable environment by identifying and connecting cells with the moist and breathing space required for healthy tissue formation. Modifying the surface of fibers by physical and chemical methods improves the performance of hydrogel composites containing
Keywords: Hydrogel Composites Containing Fibers, Drug Delivery, Wound Dressings, Biocompatible Polymers, Scaffolds.
فهرست مطالب
1.مقدمه 3
2.پلیمرهای طبیعی سنتز شده: 5
3.هیدروژل: 7
4.روش های آماده سازی هیدروژل : 10
4-1- الیاف: 15
4-2- روش های تولید الیاف: 19
5.هیدروژل کامپوزیت حاوی الیاف: 20
6.کاربردهای هیدروژل کامپوزیت های حاوی الیاف: 22
6-1-زخم پوش: 24
6-2- رهایش دارو: 27
7-اصلاح سطح شیمیایی الیاف حیوانی: 28
8-اصلاح سطح فیزیکی الیاف: 29
9.نتیجه گیری: 30
10.مراجع : 31
1 مقدمه
مواد زیستی بهعنوان موادی با دوام کم ولی قابلیت استفاده در دستگاههای پزشکی که دارای توانایی تعامل با سامانههای زیستی برای ارزیابی، درمان، جایگزینی یا بهبود عملکرد هر بافتی هستند، تعریف میشوند]1[. مواد زیستی به روشهای مختلفی طبقهبندی میشوند. متداولترین آنها به ماهیت شیمیایی آنها اشاره دارد و به مواد فلزی (آهنی و غیرآهنی) و غیرفلزی (پلیمرها، مواد زیستی، سرامیک و شیشه) تقسیم میشود. کامپوزیتها یکی دیگر از کلاسهای بسیار مهم زیستمواد در نظر گرفته میشوند و از ترکیب دو دسته از مواد حاصل میشوند که با همافزایی برای بهبود خواص محصول نهایی بالاتر از خواص اجزای جداگانه کار میکنند. ادامه تحقیقات در این زمینه سطح ویژگی مواد زیستی توسعهیافته را افزایش داده و بنابراین تأثیر آن را در بازار جهانی مراقبتهای بهداشتی افزایش داده است. پلیمرها بخش بزرگی از تمام مواد زیستی مورد استفاده در زمینه زیستپزشکی (حدود 45%) را نشان میدهند و به نظر میرسد کاربرد آنها پایانی ندارد]2[. آنها را میتوان به شکل ذرات، فوم، فیلم، غشا، هیدروژل و الیاف و ترکیبی از اینها پردازش کرد. سپس میتوان ساختارها را برای سامانههای زیستپزشکی به صورت تخصصی ایجاد کرد. . زیستپزشکی برای درک فرایندهای زیستی خاص و مهندسی درمانهای با کارایی بالا برای درمان انواع بیماریها به این ساختارها متوسل شده است]3[. نیاز به تطابق عملکردها و ویژگیهای مورد نظر بافت یا سلول معین، ترکیب کلاسهای مختلف مواد زیستی در ساختارهای پیچیده مانند هیدروژل کامپوزیت حاوی الیاف را هدایت کرده است تا بتواند بهطور موثر به نیازهای محلی پاسخ دهد و ابزار لازم را برای رسیدن به اهداف مورد نظر فراهم کند]3[. سالهای اخیر، کامپوزیتهای الیاف هیدروژل بهعنوان یکی از آن سامانههایی معرفی شدهاند که ساختارهای مختلف را برای بهبود ویژگیهای فردی و افزایش مزایای ذاتی برای دستیابی به نتایج موفق ترکیب میکنند. در مهندسی زیستپزشکی، اهمیت این سازهها به ویژه در بهبود زخم و دارورسانی قابلتوجه است. در هر دو زمینه، کامپوزیتهای هیدروژل حاوی الیاف، میتواند جایگزین خوبی برای استفاده از آنتیبیوتیکها یا تجویز کنترلشده آنها باشد]4[. در این پژوهش، با معرفی مفاهیم اساسی مرتبط با خواص پلیمر و پردازش در قالب الیاف و هیدروژل آغاز کرده و سپس به سمت ترکیب این دو در یک ساختار برای پاسخگویی موفقیتآمیز به نیازهای خاص حرکت میکنیم. جدیدترین مطالعاتی که کامپوزیتهای الیاف هیدروژل را برجسته میکنند، در اینجا شناسایی شدهاند و توجه ویژهای به مهندسی زخمپوشها و سامانههای تحویل دارو میدهند.
2 پلیمرهای طبیعی سنتزشده
واژه پلیمر از واژه یونانی poly و meros بهترتیب به معنای بسیاری و اجزا گرفته شده است. پلیمرها درشتمولکولهایی هستند که از تکرار مولکولهای کوچکتر به وجود میآیند. ماهیت مونومرها و پیوندهای خاص ایجادشده بین آنها و بازآرایی زنجیره پلیمری آنها خواص پلیمر ساختهشده را تعیین میکند. فرایندی که از طریق آن پلیمری تشکیل میشود پلیمریشدن نامیده میشود و میتوان آن را بهعنوان واکنشی شیمیایی توصیف کرد که در آن پلیمر با ترکیب یک یا چند مونومر تشکیل میشود. پلیمرها همچنین میتوانند بهصورت سنتز طبیعی یا مصنوعی تولید شوند [5]. پلیمرهای طبیعی در طبیعت در طول چرخه زندگی سامانههای زیستی مانند گیاهان، ریزانداموارهها و حیوانات ایجاد میشوند. این پلیمرها بهدلیل سازگاری زیستی، غیرسمی بودن، زیستتخریبپذیری و زیستفعالی، بهویژه خواص ذاتی ضدالتهابی و ضدباکتریایی، بهطورگسترده در مهندسی بافت، پوششهای زخم و سامانههای دارورسانی استفاده میشوند[6]. این پلیمرها شامل پلیساکاریدها و پلیپپتیدها هستند. پلیساکاریدها، فراوانترین دستهی زیستپلیمرها هستند. مولکولهای کربوهیدرات پلیمری که توسط پیوندهای گلیکوزیدی با ساختارها و خواص متفاوت بسته به وزن مولکولی و ترکیب شیمیایی تشکیل میشوند. بهطور خاص، پلیساکاریدها، در مقایسه با پلیپپتیدها، عموماً پایدارتر هستند و معمولاً در هنگام گرم شدن ساختارهای مولکولی آنها دچار تغییر نمیشوند[7]. آنها با توجه به خواص شیمیایی چند کارکرد دارند، واکنش شیمیایی بالا، کایرالیته، کیلاسیون و ظرفیت جذب که به آنها اجازه میدهد تا بهراحتی از نظر شیمیایی و بیوشیمیایی اصلاح شوند. این تغییرات منجر به مشتقات مختلف پلیساکارید میشود که دامنه کاربردها را افزایش میدهد. آلژینات، اسیدهیالورونیک (HA)، سلولز و کیتوسان (CS) در بین پلیساکاریدها به دلیل بیشترین استفاده در زیستپزشکی در این تحقیق در جدول1 جمعآوری شدهاند[8].
پلیساکاریدها و پلیپپتیدها توسط ریزانداموارهها تولید میشوند. پلیپپتیدها درشتمولکولهایی هستند که از واحدهای مکرر اسیدهای آمینه که توسط پیوندهای پپتیدی به هم متصل شدهاند، تشکیل شدهاند. تطبیقپذیری، انعطافپذیری، عملکرد خوب در انطباق متابولیک و تقلید از ماتریس خارج سلولی آنها را به گزینهی خوبی برای داربست بافتی و رهایش دارو از نوع دارو- ژن تبدیل کرده است[9]. رایجترین پلیپپتیدهای مورد استفاده در زیستپزشکی کلاژن و ژلاتین هستند. با این حال، محدودیتهای شناختهشده پلیمرهای طبیعی شامل پایداری ابعادی بسیار کم، حساسیت به پاسخهای ایمونوژنیک و امکان انتقال پاتوژن و تنوع زیاد است. به همین دلیل، پلیمرهای مصنوعی زیست تخریبپذیر اغلب بهعنوان جایگزین استفاده میشوند[10]. در واقع، برخی از مزایای کلیدی پلیمرهای مصنوعی، تکرارپذیری در تولید آنهاست که امکان تولید انبوه و توانایی تنظیم آنها بر اساس الزامات خاص را فراهم میکند و همچنین مشخصات تخریب آنها را نیز میتوان بهراحتی از طریق گروههای هیدرولیتیک آنها تغییر داد. علاوه بر این، پلیمرهای مصنوعی از نظر زیستی خنثی هستند؛ بنابراین بدون تأثیر درمانی، باعث التهاب مزمن میشوند [11]. نمونه مواد بهکاررفته در زیستپزشکی مانند، پلیاتیلناکسید (PEO)، پلیکاپرولاکتون (PCL)، پلیلاکتیکاسید (PLA)، پلیلاکتیک-کو-گلیکولیکاسید (PLGA)، پلیوینیلپیرولیدون (PVP) و پلیوینیلالکل بیشترین پلیمرهای مورد مطالعه در این زمینه را تشکیل میدهند که در (جدول 1) جمعآوری شدهاند[12]. آنها همچنین ممکن است با پلیمرهای طبیعی ترکیب شوند. پلیمرهای هیبرید میتوانند از ترکیب کلی یا جزئی پلیمرهای طبیعی و مصنوعی حاصل شوند. همانطور که در مورد ترکیب PLGA (پلیمر مصنوعی) و CS (پلیمر طبیعی) است که باعث تشکیل آنتیبیوتیک PLGA-CS میشود که ترکیب هیبریدی است و در چندین زمینه یعنی در زمینه رهایش درمانی(therapeutic delivery)، مورد مطالعه قرار گرفته است[13]. انتخاب پلیمرها برای تشکیل داربستها، بر اساس ویژگیهای آنها، در خواص و کاربرد داربست نهایی بسیار مهم است. در حال حاضر، همافزایی بین مواد زیستی مصنوعی و طبیعی در قالب داربستهای سهبعدی، مانند هیدروژلها و نمدهای نانوالیافی، تقاضای زیادی برای کاربردهای زیستپزشکی دارند و اغلب بر سازههای ساختهشده از پلیمرهای متعلق به تنها یکی از این دستهها ترجیح داده میشوند[14].
جدول1 کاربرد پلیمرهای طبیعی و مصنوعی در زخمپوش، مهندسی بافت و کاربردهای دارورسانی [10-4].
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
|
|
|
| ||
3 هیدروژل
هیدروژلها شبکههای سهبعدی از پلیمرهای آبدوست هستند که قادر به جذب و نگهداری مقادیر قابلتوجهی از مایعات هستند که همچنین بهطورگسترده در بهبود زخم، مهندسی بافت غضروف، مهندسی بافت استخوان، رهایش پروتئینها، فاکتورهای رشد و آنتیبیوتیکها استفاده میشود[14]. هیدروژلها را میتوان بر اساس منبع آنها، یعنی پلیمرهای سازنده، بهصورت طبیعی یا مصنوعی طبقهبندی کرد (جدول 2). بنابراین، هیدروژلهای مشتقشده از طبیعت ممکن است از پلیساکاریدها یا پلیپپتیدهای طبیعی تشکیل شده باشند که مکانهای شناسایی مولکولی را قادر میسازند[15]. از سوی دیگر، هیدروژلهای مبتنی بر پلیمرهای مصنوعی معمولاً از نظر مکانیکی انعطافپذیر هستند و خاصیت ارتجاعی برتری را نشان میدهند. با این حال، بیاثری زیستی آنها که مانع از هر گونه شانس تنظیم رفتار سلولی به سمت وضعیت سالمتر میشود، استفاده از آنها را در زیستپزشکی محدود میکند. هیدروژلهای ترکیبی، ترکیب پلیمرهای طبیعی و مصنوعی برای ایجاد هیدروژلهای هوشمند بهعنوان مثال آلژینات/ پلیاتیلناکسید پیونددادهشده با پلیپروپیلناکسید، در مواد زیستپزشکی پلیوینیلالکل/ کلاژن و در کاربردهای مهندسی بافت کیتوسان/ پلیکاپرولاکتون میتوان اشاره کرد[16]. ترکیب پلیمری آنها همچنین ممکن است هیدروژلها را در هموپلیمرها، کوپلیمرها، چندپلیمرها یا شبکههای پلیمری متقابل تقسیم کند. هیدروژلهای هموپلیمر از شبکههای پلیمری شبکهای ساخته شدهاند که از یک نوع واحد ساختاری پایه (مونومر) مشتق شدهاند[17]. هیدروژلهای کوپلیمری شبکههای پلیمری متقاطع هستند که از دو واحد هممونومری با حداقل یک جزء آبدوست (غیر محلول در آب) تشکیل شدهاند. این شبکهها میتوانند سه نوع پیکربندی را در نظر بگیرند، دلخواه، مسدود یا ممکن است بهطور متناوب بین هر دو در طول زنجیره هیدروژلهای چندپلیمری نتیجه واکنش سه یا چند مونومر مشترک باشند[18]. شبکههای پلیمری درهمنفوذ کرده، کلاس مهمی هستند که از دو جزء پلیمری مصنوعی یا طبیعی متصل به شبکه مستقل تشکیل شده است که در آن شبکه پلیمری هیدروژل جدید در داخل پلیمری میشود. در صورتی که فقط یک شبکه پلیمری از این دو به هم متصل باشد، هیدروژلها بهعنوان نیمهشبکههای پلیمری درهمنفوذکرده (Semi-IPNs) تعیین میشوند[19].
جدول2 طبقهبندی هیدروژلها با توجه به نوع خواص[19].
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
شبکههای هیدروژل، بسته به ترکیب فیزیکی و ترکیب شیمیایی، مخلوط نیمهبلوری از فازهای بلوری و همچنین آمورف هستند. این خصوصیات همچنین ممکن است بر سرعت تخریب هیدروژل که به ساختارهای تجزیهپذیر یا غیرقابلتجزیه تقسیم میشوند، تأثیر بگذارند. اکثر هیدروژلهای مورد استفاده در مهندسی بافت و سامانههای دارورسانی زیستتخریبپذیر هستند و برای تجزیه به مولکولهای قابلقبول زیستی (دو محصول تخریب غیرسمی) توسعه یافتهاند [20].
تنان و همکاران هیدروژل نیمهشبکهایشده متشکل از مخلوطی از نشاسته کاساوا/پلیآکریلیکاسید/لاستیک طبیعی و پلیوینیلالکل آماده کردند. این هیدروژل ظرفیت نگهداری آب بسیار خوبی از خود نشان داد و ثابت کرد که به غلظت نمک و نوع کاتیونها بسیار حساس است. Hp و زمان تورم علاوه بر این تجزیه زیستی خوبی را با نرخ 626/0 درصد وزنی در روز نشان داد[21]. از نظر خواص فیزیکی، هیدروژلها را میتوان در دو دستهی معمولی یا هوشمند طبقهبندی کرد. هیدروژلهای معمولی بهطور کلی با نرخ پاسخ پایین مشخص میشوند. آنها بهدلیل اندازه ماتریس کوچکشان دارای نرخ تورم بسیار پایینی هستند. این محدودیت باعث علاقه بیشتر به هیدروژلهای ماکروسکوپی شده است، جایی که اندازه منافذ امکان تورم بالاتری را فراهم میکند [22]. هیدروژلهای هوشمند هیدروژلهایی هستند که به تغییرات شرایط محیطی (محرکهای خارجی) با تورم یا فروپاشی برگشتپذیر (reversibly collapsing)واکنش نشان میدهند. هیدروژلها میتوانند فیزیکی، شیمیایی یا شیمیایی/زیستی در رابطه با نوع پاسخ محرک باشند. محرکهای فیزیکی مانند دما، میدان الکتریکی، میدان مغناطیسی، نور و فشار و محرکهای شیمیایی مانند pH، ترکیب حلال و قدرت یونی میتوانند حالت تورم هیدروژل را تغییر دهند. هیدروژلها با پاسخهای بیوشیمیایی/زیستی قادر به تعامل با محیط اطراف هستند [23]. از نظر تولید، هیدروژلها را میتوان با اتصال عرضی فیزیکی یا شیمیایی پلیمرها تشکیل داد که در بخشهای بعدی مورد بحث قرار خواهد گرفت. هیدروژلها را همچنین میتوان بر اساس بار آنها به غیریونی (خنثی)، یونی (آنیونی یا کاتیونی)، آمفوتریک (گروههای اسیدی و بازی) یا زوئیتریونی (گروههای آنیونی و کاتیونی در هر واحد ساختاری) طبقهبندی کرد [19]. هیدروژلها از درجه بالایی از انعطافپذیری، گرانروکشسانی قابلتنظیم، زیستسازگاری، نفوذپذیری بالا در برابر اکسیژن و مواد مغذی ضروری، محتوای آب بالا و کشش سطحی کم با محیط آبی بهره میبرند. زیستسازگاری هیدروژل، توانایی آن برای انجام عملکرد مورد نظر خود بدون ایجاد عوارض جانبی است. در مورد زخمها، چسبندگی محدود آنها ممکن است بدون ایجاد ضربه اضافی یا تخریب بافتهای تازه تشکیلشده، از بستر زخم خارج شود [18]. برخی از هیدروژلها حتی ظرفیت تغییر حالت تورم خود را در پاسخ به تغییرات محیطی دارند. اینها بهعنوان محرکهایی برای تغییر خواص فیزیکی یا شیمیایی هیدروژل عمل میکنند. بهعنوان مثال، در مورد هیدروژلهای حساس به pH، پلیمرهایی که هیدروژل را تشکیل میدهند حاوی بخشهای آبگریز هستند که در آب با توجه به pH محیط خارجی متورم میشوند. بنابراین در غیاب این محرک هیدروژل حالت تورم اولیه خود را حفظ میکند. این ویژگی آنها را کاندیدای خوبی برای سامانههای دارورسانی میکند. در این مورد، تغییر حالت تورم در پاسخ به تغییر pH فرصتهایی را برای کنترل زمان رهایش دارو ایجاد میکند [20]. وون و همکاران از طریق اتصال عرضی شیمیایی هیدروژلهای حساس به pH مبتنی بر هیدروکسیاتیلسلولز و هیالورونیکاسید، رهایش پوستی داروی ایزولیکویتریتیگنین(Isoliquiritigenin) را بررسی کردند. در pH برابر 7، دافعههای الکترواستاتیکی بین گروههای کربوکسیلات هیالورونیکاسید منجر به رهایش بهتر داروی مورد نظر شد. محققین اثربخشی بیش از 70 درصد رهایش دارو را بهدلیل pH و خواص چسبندگی عالی هیدروژل اعلام کردند که آن را به گزینهای خوب برای درمان ضایعات پوستی تبدیل میکند [23].
4 روشهای آمادهسازی هیدروژل
با توجه به اینکه بسیاری از هیدروژلها در سامانههای زیستی یا در تماس با سیالات مبتنی بر آب بسیار آسان تجزیه میشوند، هدف از فرایند اتصال عرضی ، بهبود نامحلول بودن، استحکام مکانیکی و سختی شبکه پلیمری است. هیدروژلها میتوانند از نظر فیزیکی یا شیمیایی بهصورت متقاطع باشند (جدول 3). هیدروژلهای فیزیکی شبکههایی با اتصالات گذرا (اتصالات برگشتپذیر) هستند که بهطور سنتی بینظم و شکننده هستند که از فعلوانفعالاتی مانند پیوند یونی، پیوند هیدروژنی [24]، برهمکنشهای آبگریز [25] و تبلور حاصل میشوند. انحلال هیدروژلهای متقاطع فیزیکی میتواند در پاسخ به تغییرات دما، اعمال تنش، قدرت یونی، pH و ترکیب حلال رخ دهد. بهدلیل ویژگی برگشتپذیر آنها، محلول پلیمری حاصل از فرایند انحلال ممکن است دوباره تحت ژل شدن قرار گیرد و ویژگیهای هیدروژل اصلی را بازیابی کند. بر خلاف هیدروژلهای فیزیکی، هیدروژلهای شیمیایی شبکههای پلیمری با اتصالات دائمی هستند که از طریق پیوندهای کووالانسی تشکیل شدهاند که قادر به حفظ یکپارچگی ساختار برای مدت طولانیتری (افزایش زمان تخریب) هستند[26]. هیدروژلهای متقابل شیمیایی از نظر مکانیکی قوی شناخته شدهاند. با این حال، اگرچه آنها شکل دائمی ثابتی دارند اما مقاومت در برابر شکستگی و قابلیت انبساط کمی دارند. علاوه بر این، برخی از عوامل شیمیایی اتصال عرضی سمی هستند و میتوانند باعث واکنشهای نامطلوب شوند. بنابراین آنها باید قبل از استفاده از ژلها استخراج شوند [27]. فتوپلیمریشدن، اتصال عرضی آنزیمی، مولکولهای اتصال عرضی و اتصال عرضی پلیمر-پلیمر، چهار روش اصلی اتصال عرضی شیمیایی هستند که میتوانند برای تشکیل هیدروژلهای شبکهای مورد استفاده قرار گیرند[28].
جدول 3 محدودیتهای انواع مختلف اتصالات عرضی [20-15].
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
| |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
| |
|
|
|
هیدروژلهای هیبرید از ترکیب اتصالات عرضی فیزیکی و شیمیایی پلیمرها بهوجود میآیند. این هیدروژلهای متقاطع دوگانه، مزایای هر دو راهبرد یعنی کشش سطحی کم، پایداری ترمودینامیکی قابلتوجه و ظرفیت انحلالپذیری بالا را ترکیب میکنند. هیدروژلهای شیمیایی و فیزیکی مختلفی از پلیمرهای طبیعی و/یا مصنوعی برای اهداف مختلف زیستپزشکی تهیه شدهاند[29]. هیدروژلهای کیتوسان تشکیلشده با عامل اتصال عرضی نمک تریسدیم 6-فسفوگلوکونیک (6-PG-Na+) بارگذاری شده با داروی پیروکسیکام توسط مارتینز-مارتینز (Martinez-Martinez et al.)و همکاران توسعه داده شد. برهمکنش بین گروههای کاتیونی پلیمری یونی و گروههای آنیونی اتصالدهنده 6-PG-Na+ منجر به تشکیل هیدروژلهای یونی شد. نویسندگان مشاهده کردند که هیدروژل بهعنوان وسیله نقلیه دارویی برای تجویز موضعی قابلیت دارد، زیرا در pH نزدیک به خنثی، تخریب کمتری نسبت به pH پایینتر، با آزادسازی 90 درصد پیروکسیکام در طول 7 ساعت (رهایش دارو توسط pH کنترل میشود) وجود دارد[30]. این هیدروژل با توجه به خواص چسبندگی خوب، غیرسمی بودن و توانایی القای التیام و بازسازی، کاندیدای مناسبی بهعنوان پانسمان زخم است. در مطالعه دیگری، وانگ و همکاران (Wang et al.)، هیدروژلی مبتنی بر ژلاتین متاکریلامین/پلیاتیلنگلیکول دیآکریلات (GelMA/PEGDA) از طریق شبکهایشدن نوری ایجاد شد. نتایج نشان داد که هیدروژل مهندسیشده دارای خواص مکانیکی قویتری نسبت به هیدروژلهای متاکریلامین/پلیاتیلنگلیکول دیآ کریلات خالص و سرعت تخریب به مدت 4 هفته طول میکشد. در اینجا، استئوبلاستها (Osteoblast) توانستند در امتداد سطح بچسبند و تکثیر شوند و زندهماندن سلولی و زیستسازگاری زیادی را نشان دادند. چنین ویژگیهایی این هیدروژل را به گزینهای مناسب برای التیام استخوان تبدیل میکنند[31]. در جدول 4و5، برخی از نمونههای اخیر هیدروژلهای فیزیکی، شیمیایی و ترکیبی بهکاررفته در زیستپزشکی و فنون تولید آنها جمع آوری شده است.
جدول 4. کاربرد سامانههای هیدروژلی شبکهایشده در زخمپوشها، مهندسی بافت و دارورسانی[24-18].
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
| ||
|
|
| |
|
| ||
|
|
|
|
|
| ||
|
|
جدول 5 کاربرد سامانههای هیدروژلی شبکهایشده در زخمپوشها، مهندسی بافت و دارورسانی[32-27].
|
|
|
|
| |
|
|
|
| |
|
| |||
|
| |||
|
| |||
|
|
| ||
|
|
|
| |
|
| |||
|
|
| ||
|
| |||
|
| |||
|
|
| ||
|
|
|
| |
5. الیاف
استفاده و تولید الیاف بر پایه پلیمر توسط انسان از دوران ماقبل تاریخ گزارش شده است. اولین گزارش استفاده زیستپزشکی از الیاف در تزئینات غارهای تاسیلی، حکاکیشده بین 5000 تا 2500 قبل از میلاد پیشنهاد شده است [31]. اسناد باستانی، آغاز استفاده از پنبه را به نیمه اول هزاره ششم قبل از میلاد و کشت کرم ابریشم برای تولید الیاف ابریشم را به هزاره چهارم قبل از میلاد میرساند [34]. با انقلاب صنعتی، نیاز به ایجاد استراتژیهای کارآمدتر تولید الیاف وجود داشت. در قرن چهاردهم، دوک برای تولید الیاف پشم و پنبه پدیدار شد. تکامل در این زمینه راکد نشد و تولید الیاف تا قرن 19 ادامه یافت و بهطور چشمگیری استفاده از الیاف طبیعی در دهه 1940 افزایش یافت [30]. سالها بعد، در اواسط قرن بیستم، تولید الیاف مصنوعی آغاز شد [11]. امروزه، این منطقه بهطور مداوم در حال تکامل است و چندین روش با دقت بالا برای تولید الیاف در دسترس است [12]. کاربرد الیاف در زیستپزشکی در چندین زمینه رخ میدهد، از جمله در پانسمان زخم [10]، مهندسی بافت استخوان [13]، انتشار کنترل شده با دارو [32] و موارد دیگر. الیاف را میتوان به دو دسته طبیعی و مصنوعی تقسیم کرد. الیاف طبیعی را میتوان از گیاهان، حیوانات یا مواد معدنی استخراج کرد. الیاف مصنوعی یا غیرطبیعی معمولاً از پردازش شیمیایی به وجود میآیند. بهطور کلی، تمام الیاف مشتقشده از گیاه از سلولز تشکیل شدهاند، در حالی که الیاف مشتقشده از حیوانات حاوی پروتئین هستند [33]. الیاف طبیعی از میلیونها ماکروفیبریل ساخته شدهاند که بهنوبه خود توسط میکروفیبریلها [34]، تشکیل شدهاند. آنها عمدتاً از سلولز بلوری (30 تا 90 درصد) تشکیل شدهاند که بسته به قسمت گیاه مربوطه متفاوت است که توسط ماتریس بیشکل از لیگنین وهمی سلولز احاطه شده است. خواص الیاف با ترکیب، زاویه میکروفیبریل، بلورینگی و ساختار داخلی آنها مشخص میشود. سفتی الیاف اساساً به زاویه میکروفیبریلهای سلولزی بستگی دارد، هر چه زاویه کوچکتر باشد سفتی بیشتر است. خواص دیگر مانند جذب آب، مقاومت در برابر رطوبت، تورم و یکپارچگی بسته الیاف توسط اجزای دیگر، مانند همیسلولز بستگی دارد. بهطورکلی، الیاف گیاهی با طبیعت زیستتخریبپذیر، سبک وزن، ظرفیت تجدیدپذیر، فراوانی، بهبودیافته مشخص میشوند. بهدلیل این ویژگیها، الیاف طبیعی را میتوان به اشکال مختلف، از جمله طناب، نخ و آنتیبیوتیکهای تقویتکننده برای زیستکامپوزیتها، استفاده کرد [35]. با این حال، بهعنوان تقویتکننده، کیفیت و کارایی محصول نهایی به شرایط محیطی بستگی دارد که ممکن است از دستهای به دسته دیگر غیرقابل پیشبینی باشد و باعث ایجاد ناهمگونی بین الیاف با منشأ یکسان شود . نانوالیاف سلولزی در زمینههایی مانند دارورسانی و مهندسی بافت استفاده شده است[18] .
دوئنچ و همکاران(Doench et al.) توسعه تزریقی غیرسلولی را گزارش کردند. سوسپانسیون محلولهای چسبناک کیتوسان، پرشده با نانوالیاف سلولز بهعنوان استراتژی برای تکمیل ویسکوز بافت پالپوس هسته دیسک بینمهرهای به کار گرفته شد. الیاف طبیعی مشتقشده از منابع حیوانی را میتوان بهعنوان مثال از پشم، ابریشم و مو جمعآوری کرد [15]. در مورد پشم، بسته به حیوانی که از آن جمعآوری میشود، گوسفند، لاما یا خرگوش، خواصی وجود دارد که متفاوت است، یعنی رنگ و وزن الیاف. کراتین جزء اصلی پشم و مو است [18]. این پروتئین زیستسازگاری، زیستتخریبپذیری بسیار خوبی دارد و قادر است با خودآرایی و پلیمریشدن، کشش داربست و انعطافپذیری مکانیکی را افزایش دهد [19]. از طرف دیگر الیاف ابریشم عمدتاً از دو پروتئین ساختاری فیبروئین (استحکام مکانیکی) و سریسین (پوشش) ساخته شدهاند، که سریسین میتواند سازماندهیشده در یک ساختار خطی باشد. ویژگی الیاف ابریشم زیستتخریبپذیربودن و زیستسازگاری است. اگرچه در گذشته استفاده از آنها محدود به لباس بود، اما امروزه از ابریشم در بافتنیهای جراحی، بخیهها و التیام زخم استفاده میشود. علاوه بر این، اکنون چندین تحقیق برای بررسی استفاده از آنها در فیلمها، داربستها، مواد آبکاری شده و هیدروژلها در حال انجام است [25]. در واقع افزایش تحقیقات روی کامپوزیتهای پلیمری تقویتشده با الیاف طبیعی در کنار الیاف مصنوعی در کامپوزیتهای پلیمری پدید آمده است. الیاف مصنوعی را میتوان به غیرآلی یا آلی طبقهبندی کرد. الیاف غیر آلی آنهایی هستند که از ترکیبات آلی ساخته نشدهاند. به این ترتیب، الیاف آلی را میتوان از پلیمرهای طبیعی یا مصنوعی تولید کرد. بیشتر الیاف مورد استفاده منشأ پلیمری دارند. بنابراین، وزن مولکولی لیف پلیمری نقش مهمی در تأثیرگذاری بر استحکام کششی و خواص فیزیکی سازه نهایی دارد. همانطور که در جدول 6 ، نشان داده شده است، الیاف پلیمری مصنوعی را میتوان از پلیمرهای مختلف تهیه کرد . با این حال در زیستپزشکی، مواردی که دارای ویژگیهای زیستتخریبپذیر هستند، توجه بیشتری را به خود جلب میکنند، بهعنوان مثال پلیاسترهای پلیلاکتیکاسید و پلیکاپرولاکتون [27].
جدول 6 تقسیمبندی الیاف سنتزشده و طبیعی[30-28].
|
| ||
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
تحقیقات متعددی ترکیب پلیمرهای مصنوعی و پلیمرهای طبیعی را بهعنوان کلید تولید موفق الیاف توصیف میکنند [29 ]. برای مثال، هو و همکاران(Hu et al.,) ، تولید نانوالیاف کامپوزیت پلیکاپرو لاکتون و آلژینات را با استفاده از الکتروریسی برای سلولهای سرطانی گزارش کردند. آنها تأثیر الیاف پلیکاپرولاکتون و آلژینات را بهصورت جداگانه و همچنین کامپوزیت پلیکاپرولاکتون و آلژینات را مطالعه کردند و نتایج نشان داد که کاربرد الیاف کامپوزیت در انتخاب سلولها نسبت به الیاف خالص مؤثرتر است [29]. لونگود و همکاران (Levengood et al.) ساختارهای نانوالیاف پلیکاپرولاکتون و کیتوسان و خواص زیستی آنها را در مهندسی بافت بررسی کردند. در طول مطالعه، مشخص شد که ساختار نانوالیاف در مقایسه با گروه شاهد، سرعت بهبود زخم، بسته شدن عمومی، اپیتلیال شدن مجدد، نئواپیدرم و رسوب کلاژن را افزایش میدهد. چنین واقعیتهایی پتانسیل ساختارهای نانوالیاف پلیکاپرولاکتون و کیتوسان را برای ترمیم پوست تقویت میکند. الیاف معدنی را میتوان به سه گروه اصلی تقسیم کرد که عبارتند از فلزات و آلیاژها، ترکیبات فلزی یا نیمهفلزی و الیاف مبتنی بر کربن. بسیاری از الیاف معدنی بهطور کلی دارای استحکام بالا، خواص حرارتی و شیمیایی بالا از جمله پایداری در برابر هر نوع حلال آلی هستند [24]. در مورد الیاف شیشه که دارای هزینه نسبتاً کم، استحکام کششی بالا، مقاومت شیمیایی بالا و خوب هستند. الیاف کربن خواصی مانند سفتی و استحکام کششی بالا، مقاومت شیمیایی بالا، تحمل دمای بالا، هزینه کم و انبساط حرارتی کم دارد. بهدلیل این ویژگیها، هر دو شیشه الیاف و الیاف کربن اغلب بهعنوان تقویتکننده در کامپوزیتهای پلیمری استفاده میشوند.
ناسکار و همکاران (Naskar et al.) کامپوزیتی از فیبروئین پروتئین ابریشمشده تقویتشده با نانوالیاف کربن عاملدار را طراحی کردند. برای بازسازی بافت استخوان فاکتورهای رشد به این نانوکامپوزیت اضافه کردند[14-11].ماتریسهای تشکیلشده متخلخل، سازگار با سیستم ایمنی و زیست فعال بودند که در محیط بدن شبیهسازیشده و انکوبه شدند. مشاهده شد که تقویت نانوالیاف بر خواص مکانیکی تأثیر میگذارد و باعث افزایش مدول فشاری تا 54/46 مگاپاسکال میشود. الیاف را میتوان بر اساس ساختار داخلی آنها طبقهبندی کرد. ساختار داخلی (الیاف یکنواخت یاهسته پوسته) یا آرایشیافته (مرتب شده به صورت تصادفی). آنها همچنین میتوانند بهصورت پیوسته تشکیل شوند[14]. هر دو الیاف طبیعی و مصنوعی میتوانند از نظر فیزیکی (قطر، طول، چگالی و افزایش رطوبت) و خواص مکانیکی (استحکام کششی، مدول یانگ ویژه) شناسایی شوند. الیاف طبیعی دارای خواص مکانیکی متوسط، حساسیت حرارتی بالا، چگالی کم، نسبت مدول به وزن قابلقبول، هزینه کم، قابل استخراج از منابع نامحدود هستند و قابلیت بازیافت و زیستتخریبپذیری خوبی دارند. اما حساسیت زیاد به رطوبت، تنوع بیشتر خواص فیزیکی و مکانیکی و دوام کم از معایب الیاف طبیعی است. به نوبه خود، الیاف مصنوعی دارای خواص مکانیکی بالا، حساسیت کم به رطوبت و حساسیت حرارتی پایین هستند. منابع محدود و قابلیت بازیافت متوسط برخی از معایب الیاف مصنوعی هستند.حتی اگر انعطاف مکانیکی آنها بسیار جذاب باشد، انرژی لازم برای تولید الیاف مصنوعی بیشتر از انرژی طبیعی است[67-15].
1-5 روشهای تولید الیاف
همانطور که قبلاً توضیح داده شد، خواص نهایی الیاف به ترکیب پلیمر بستگی دارد. با این حال، آنها به شرایط پردازش نیز وابسته هستند. سه روش پرکاربرد تولید الیاف عبارتند از مذابریسی، ریسندگی مرطوب و ریسندگی خشک(شکل1). الکتروریسی فنی است که امکان تولید الیاف پلیمری با قطرهای زیر میکرون یا نانومتری را فراهم میکند، در حالی که فنون مرسوم مانند ریسندگی مذاب، ریسندگی مرطوب و ریسندگی خشک میتوانند الیاف پلیمری با قطرهایی تا محدوده میکرومتر تولید کنند[18].
شکل1 روشهای تولید الیاف
Figure 1. Fiber production methods
بهعنوان مثال برای تولید کیتوسان به روش ترریسی چندین اقدام احتیاطی باید در نظر گرفته شود. الیاف کیتوسان دارای استحکام کششی بسیار پایینی هستند (بهدلیل آبدوستی بالای آنها) و بنابراین، شبکههای شیمیایی باید توسط اپیکلروهیدرین (ECH) القا شود تا مقاومت مرطوب آن بهبود یابد. با توجه به ویژگیهای شیمیایی (بهعنوان مثال، ترکیب و سرعت تخریب) و فیزیکی (بهعنوان مثال، قطر، استحکام و تخلخل)، نانوالیاف الکتروریسی شده با بهبود زخم، بافت آسیبدیده را ترمیم میکند[19].
2-5 هیدروژل کامپوزیت حاوی الیاف
همانطور که در بخشهای قبلی مشاهده شد، هم هیدروژلها و هم الیاف، قابلیت بالایی در پزشکی دارند، بهویژه در بهبود زخم و انتقال دارو. باوجود مزایای بسیاری که این سامانههای داربست را امیدوارکننده میکند، هنوز جنبههایی وجود دارد که اغلب کاربرد آنها را محدود میسازد. بهعنوان مثال، پایداری مکانیکی کم هیدروژلهای طبیعی و زیستسازگاری نهچندان زیاد هیدروژلهای مصنوعی، کاربرد آنها را محدود میکند[12-7]. در مورد الیاف محدودیتی در ارتباط با فقدان تشکیلات شبکه سهبعدی وجود دارد که میتواند مهاجرت/نفوذ سلول را محدود کند. با توجه به این محدودیتها، تعدادی از تحقیقات در حال حاضر به ترکیب مزایای الیاف و هیدروژل برای تولید سامانه ترکیبی بهینه و بسیار کاربردی اختصاص داده شده است. از این نظر، هدف این تحقیقات بهینهسازی عملکردهای مکانیکی/زیستی کامپوزیتها با ارتقای ترکیبی از خواص مفید هر دو جزء (لیف/هیدروژل) و کاهش تأثیر ویژگیهای نامطلوب آنها در کاربرد نهایی است[15-13]. خواص مکانیکی هیدروژلها، در این مورد لیف-هیدروژل کامپوزیتها بهطور قابلتوجهی تحت تأثیر افزودن الیاف قرار میگیرند [16]، زیرا مثلاً بهعنوان تکیهگاه ساختاری برای احاطه هیدروژل عمل میکنند. رگو و همکاران گزارش داد که ادغام الیاف آلبومین سرم گاوی در هیدروژلهای دکستران/ژلاتین، مدول کشسانی هیدروژل را افزایش میدهد و زمان ژل شدن آن را کاهش میدهد نانوالیاف ژلاتینی که در هیدروژلهای آلژینات همتراز و فیلتر شدهاند، ممکن است مدول کششی و استحکام ساختار کلی هیدروژل را افزایش دهند. الیاف مورد استفاده در کامپوزیت الیاف-هیدروژل میتواند منشأ متفاوتی داشته باشد، طبیعی یا مصنوعی، و در سطح مورفولوژیکی، بسته به کاربرد مورد نظر نیز میتواند متفاوت باشد[17]. بهطورکلی، الیاف بهکاررفته در این کامپوزیتها را میتوان به بلند یا کوتاه طبقهبندی کرد و در داخل کامپوزیت میتوانند ساختار پیوسته یا ناپیوسته از خود نشان دهند. بهطور خاص، الیاف طولانی و پیوسته تولیدشده توسط الکتروریسی منافذ کوچکی دارند که باعث محدود کردن نفوذ و رشد سلولی میشود. بر اساس کاربرد بالقوه داربست، سازماندهی الیاف عامل مهمی برای انجام عملکرد مورد نظر است که میتواند بهطور ساختار تصادفی یا آرایشیافته باشد. اگرچه ادبیات موجود هنوز محدود است، اما روشهای متعددی برای ترکیب الیاف با هیدروژلها برای ایجاد کامپوزیتهایی با ساختارهای مختلف گزارش شده است[18].
رایجترین آرایش ساختارهای کامپوزیت هیدروژل حاوی الیاف، بهصورت انباشته، با هیدروژلها و لایههای شکلدهنده الیاف (کامپوزیتهای چند لایه) [79]، کپسولهشده، با الیاف محصور در ماتریس هیدروژل ، کامپوزیتهای تزریقی [19] و ترکیب الکتروریسی و الکترواسپری هستند. در تولید الیاف، الکتروریسی بهدلیل سادگی، کارایی هزینه، انعطافپذیری، مقیاسپذیری و مزیتهای استفاده از ماتریس خارج سلولی (ECM) یکی از پرکاربردترین فنون است، بنابراین ترکیب آن با روشهای ساخت هیدروژل بسیار متداول است (شکل2).
شکل 2 رایجترین آرایش ساختارهای کامپوزیت هیدروژل حاوی الیاف
لمینیت سادهترین روش برای تولید داربست کامپوزیتی لیف هیدروژل است. کامپوزیتهای چندلایه از محل اتصال هیدروژلهای تولیدشده بهصورت جداگانه و الیاف در لایههای مختلف تشکیل شدهاند. تعداد لایههای الیاف بر خواص مکانیکی کامپوزیت تأثیر میگذارد. این کامپوزیتها میتوانند توسط یک لایه الیاف یا چند لایه با جهتگیریهای مختلف (بهعنوان مثال 0، 45 و90 درجه) تشکیل شوند. جهتگیری الیاف در داخل کامپوزیت امکان کنترل چقرمگی و استحکام ساختار نهایی را فراهم میکند. این سازهها خواص کششی قابلتوجهی را در مقایسه با هیدروژلها بهتنهایی بهبود بخشیدهاند. با این حال، آنها میتوانند بهراحتی پس از جذب آب بهدلیل برهمکنش ضعیف بین لایهها، لایهلایه شوند [25-23]. علاوه بر این، برای کاربردهایی که در آن تبعیت از ماتریس خارج سلولی ضروری است، ساختار دو بعدی الیاف محدودیتهایی ایجاد میکند. زیرا این ساختار مهاجرت سلولی را بسیار چالش برانگیز میکند. کپسوله کردن الیاف در هیدروژلها را میتوان با اتصال عرضی هیدروژل مستقیماً به الیاف با معماری از پیشتعیینشده انجام داد یا بهروش غوطهور کردن الیاف در محلول پیشساز هیدروژل انجام میشود. در این فرایند، شکاف بین الیاف توسط محلول پیشساز هیدروژل اشغال میشود که بعداً به هم متصل میشود. مک ماهون و همکاران(McMahon et al.) بر اساس الیاف کپسولهسازی در هیدروژل، فرضیه ترکیبی با ساختار لولهای با خواص مکانیکی محیطی شبیه به عروق کرونر طراحی کردند. [89-86]. کامپوزیتهای تزریقی جایگزینی برای تولید ساختارهای الیاف هیدروژل ، با کیفیتهای همگن در نظر گرفته شدهاند. در این نوع کامپوزیت، قطعات کوچک الیاف منفرد (اندازههای کوچکتر قابلیت تزریق را تسهیل میکند) به محلول پیشساز هیدروژل اضافه میشود. متعاقباً، این الیاف در ماتریس هیدروژل متقابل (در محیط مورد نظر) ادغام میشوند و نقش تقویتکننده را ایفا میکنند. با این حال، عدم وجود اتصالات بین الیاف میتواند به محدودیتی برای کاربردهای خاص تبدیل شود [13-11]. در اینجا محلول هیدروژل بهصورت قطرات ریز روی الیاف تولید شده توسط الکتروریسی افشانده میشود. این قطرات که بر روی الیاف رسوب میکنند میتوانند اندازههای مختلفی از نانومتر تا چند میکرومتر داشته باشند. بنابراین الکتروریسی هزینه پایینی دارد و کار با آن آسان است. علاوه بر این، بهدستآوردن هیدروژل الیاف مرکب با ساختارهای مختلف و با اندازه و مورفولوژی قابلتنظیم ممکن است[16-14]. باوجود فرایندهای بسیاری که برای تشکیل کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف گزارش شده است، جنبههای مثبت کمتری را میتوان برجسته کرد. اختلاف در آبدوستی الیاف و هیدروژلها میتواند باعث ناسازگاری و در نهایت گسست ترکیب شود. از این نظر، اصلاح سطح الیاف راهحلی بالقوه برای بهبود این محدودیت در نظر گرفته میشود [85-88]. چندین رویکرد وجود دارد که برای بهبود خواص الیاف استفاده شده استهمانطور که مشاهده شد، این کامپوزیتها همچنان با همان دستورالعملهای اعمالشده برای ساخت قطعات جداگانه مطابقت دارند، با ویژگیهای مربوط به ساخت آنها، همانطور که انتظار میرود، با انتخاب پلیمر و حلال و ترکیب روشهای پردازش سازگار مرتبط است. بهطورکلی کاربرد داربستها به خواص مکانیکی و زیستی آنها بستگی دارد و به همین دلیل در سالهای اخیر احتمالات زیادی به وجود آمده است[17-23].
6 کاربردهای کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف
اخیراً تحقیقات بر روی کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف بهطور قابلتوجهی افزایش یافته است. این سامانههای داربست برای طیف وسیعی از کاربردها، از جمله زخمپوشها، مهندسی بافت، رهایش دارو و بافت دریچه قلب مورد بررسی قرار گرفتهاند. داربستهایی که از معماری ماتریس سلول خارجی پیروی میکند و اجازه نفوذ و تمایز سلولی را میدهد، بهعنوان راهحل آیندهنگر برای درمان عوارض مختلف سلامتی ظاهر شده است. بهعنوان مثال، ساختار الیاف در کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف برای کارایی بیشتر داربست از اهمیت زیادی برخوردار است. این به این دلیل است که بافتها دارای الیاف زیستی با ترکیب و معماری خاص هستند که به آن کمک میکند. بنابراین، با این کار، میتوان الیاف زیستی را شبیهسازی کرد و داربست خارجی را به بافت زنده نزدیک کرد و در نتیجه رشد سلولی را افزایش داد. (بهعنوان مثال، تمایز سلولی یا دگرگونی یاختهای). در بخشهای بعدی به بررسی این زمینه پرداخته و برخی از نمونههای اخیر کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف را با جزئیات بیشتری که در ترمیم زخمها و دارورسانی استفاده میشوند، بررسی میکنیم[28].
1-6 زخمپوش
التیام زخم پاسخ فیزیولوژیکی پیچیدهای است که شامل آبشاری از سلولها، اجزای ماتریس و سایر عوامل زیستی است. در افراد سالم، ترمیم زخم شامل چهار مرحله مهم است: هموستازی، التهاب، تکثیر و بازسازی. این فرایند پیچیده به عملکردهای پوست اجازه میدهد که ترمیم شوند. زخمهایی که در مدت زمان قابلپیشبینی روند طبیعی ترمیم را از دست میدهند، زخمهای مزمن (chronic wounds) محسوب میشوند. در حال حاضر، مراقبت از زخم مبتنی بر استفاده از طیف گستردهای از پانسمان زخم (آگارز، پنبه جاذب و بانداژ)، بازدم، بستهشدن با کمک خلا و پیوند است. با وجود اینکه پانسمان زخم بهعنوان درمان انتخابی در نظر گرفته میشوند، اما محدودیتهایی دارند. آنها قادر به حفظ محیط مرطوب لازم برای ترمیم زخم نیستند و تمایل به چسبیدن به زخم دارند که ممکن است باعث ناراحتی بیمار در هنگام برداشتن پانسمان شود[29-27]. درمانهای زخمهای مزمن اغلب با هزینههای اقتصادی بالا، افزایش در روشهای جراحی و حساسیت بیشتر بیمار به عفونت همراه است. ریزانداموارههایی مانند اسینتوباکتر بومانی(Acinetobacter baumannii)، انتروکوکوس فکالیس(Enterococcus faecalis)، سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) و استافیلوکوکوس اورئوس(Staphylococcus aureus) توانایی کلونیزه کردن و عفونی کردن زخمها را دارند که روند بهبود را پیچیده میکند [29].
در شدیدترین موارد، بیماران مبتلا به زخمهای عفونی مانند عفونت پای دیابتی، عمدتاً از آنتیبیوتیکها برای درمان استفاده میکنند. تأثیر استفاده بیش از حد و نامناسب از آنتیبیوتیکها در رابطه با اثرات نامطلوب مختلف، مانند مقاومت باکتریایی، که بهعنوان نگرانی جدی جهانی برجسته شده است، مورد بررسی قرار گرفته است. چندین جایگزین برای بهبود کارآمدتر زخم ایجاد شده است تا از تکامل عفونت جلوگیری شود و در مورد زخمهای مزمن، در تلاش هستند که دوره درمان کوتاه شود[27].
در حالت ایدهآل پانسمان زخم مدرن باید دارای ظرفیت محافظت مکانیکی و سازگاری با شکل زخم، بدون چسبیدن به زخم باشد و همچنین هنگام برداشتن زخمپوش بافت، باعث درد برای بیمار نشود. ظرفیت جذب، سازگاری سلولی، انعطافپذیری، توانایی تضمین محیط مرطوب متعادل، القای بهبود زخم، تسهیل بازسازی ماتریس سلول خارجی، محافظت از زخم در برابر آلایندههای خارجی نیز از ویژگیهای مهم در توسعه پانسمان موثر زخم هستند [6،33،15،12]. پانسمانهای زخم را میتوان بر اساس تمایل پانسمان با زخم به چهار گروه مجزا طبقهبندی کرد: پانسمانهای غیرفعال، تعاملی، پیشرفته و هوشمند. پانسمانهای مدرن متنوعترین شکلها، مانند هیدروژلها، فیلمها، اسفنجها، فومها، نمدهای نانوالیافی و اخیراً کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف را دارند. هیدروژل توانایی جذب ترشحات و حفظ تعادل رطوبت در محل زخم را دارد. به نوبه خود، الیاف از ساختار ماتریس سلول خارجی پیروی میکند. انتظار میرود ترکیب این دو ساختار در یک داربست با ایجاد محیطی مناسب با شناسایی و اتصال سلولی با فضای مرطوب و تنفسی مورد نیاز برای تشکیل بافت سالم، بهبودی را تسهیل کند[10-7].
از آنجایی که هر دو ساختار محدودیتهایی دارند، الیاف مهاجرت سلولی را تسهیل نمیکنند و هیدروژلها پایداری مکانیکی پایینی دارند، داربستهایی که هر دو را ترکیب میکنند، هدف تحقیقات بسیاری از تحقیقات بهمنظور کشف جایگزینهایی برای درمان زخمها بوده است [26,35,13]. در انسان، کلاژن لیفی استحکام کششی را برای ماتریس خارج سلولی فراهم میکند، که انبساط بافت/ اندام را مانند پوست محدود میکند [22]. ماتریس سلول خارجی عمدتاً مسئول چسبندگی سلولی، مهاجرت، تکثیر و تنظیم عملکرد آنها است که برای بازسازی کامل و موثر پوست، مهم است. برای بازسازی کامل و موثر پوست، مهم است که داربستی ایجاد شود که ساختار و شرایط طبیعی پوست را تقلید کند. مطالعات نشان دادهاند که تقویت هیدروژلها با الیاف باعث بهبود عملکرد سلولی، تمایز و تکثیر و همچنین ثبات ساختاری میشود[27].. شولت و همکاران(Schulte et al.) ساخت داربست ماتریس خارج سلولی مصنوعی متشکل از الیاف عاملدار شده در هیدروژل نیمهمصنوعی حاوی هیالورونیکاسید را توصیف کرد که امکان کنترل چسبندگی سلول را فراهم میکرد [22]. پلیمرهای متعددی در کامپوزیتهای هیدروژلی حاوی الیاف استفاده میشود، به نام ژلاتین [25,27,29].
ترکیب دو داربست مجزا (داربست دولایه) توسط فرانکو و همکاران (Franco et al.) مورد مطالعه قرار گرفت. برای کاربرد احتمالی در بازسازی پوست این فرمول شامل لایه اول بر اساس غشای پلیکاپرو لاکتون و پلیلاکتیککوگلیکولاسید تشکیل شد و لایه دوم حاوی هیدروژل کیتوسان و ژلاتین بود. لایه اول خواص مکانیکی عالی و زیستسازگاری خوبی نشان داد. در مورد لایه دوم، ساختار متخلخلی به دست آوردند که قادر بود بیش از 500 درصد اندازه خشک خود را متورم کند (خواص جاذب عالی). همچنین غشاهای الیافی، خواص مکانیکی بهتری را ارائه میدهد و باعث پشتیبانی از داربست و در عین حال، سرعت تخریب لایه تشکیلشده توسط هیدروژل را کاهش میدهد [16]. در همین راستا، ژائو و همکاران (Zhao et al)از طریق واکنش شیمیایی گروههای متاکریلامید با ژلاتین، پیشپلیمر برای تولید الیاف توسط الکتروریسی تشکیل شد. نانوالیاف متاکریلامید با ژلاتین الکتروریسی شده با اتصال متقاطع نوری با اشعه UV به هم متصل شدند. با اصلاح ژلاتین با گروههای متاکریلامید و زمان شبکهای شدن نوری (Photocrosslinking)، امکان تنظیم خواص فیزیکی و بیولوژیکی ویژگیهایی مانند نفوذپذیری بخار آب، احتباس آب، مقاومت مکانیکی و تخریب جنبشی را میتوان با تنظیم زمان تابش نور UV تطبیق داد. آزمایشهای درونتنی کارایی این داربست را تقویت میکنند، زیرا قابل مشاهده بود که آنها ترمیم زخم را تسریع میکنند [18]. سان و همکاران (Sun et al)، یک قدم فراتر رفت و توانایی متاکریلامید با ژلاتین را گزارش کرد. نتایج این تحقیق نشان داد که باعث بهبود خواص مکانیکی زیستتخریبپذیر کشسان داربست و توانایی آن در بهبود چسبندگی، تکثیر و عروق سلولی شده است. به نوبه خود، لی و همکاران(Li et al.) از ژلاتین برای توسعه الیاف هیدروژل استفاده کردند. در ابتدا الیاف هیدروژل ترکیبی مبتنی بر ژلاتین با چرخش ژل با پلیاتیلنگلیکول از نوع 6000 تهیه شد. پس از آن، عامل اتصال عرضی دیآلدئیدکربوکسیمتیلسلولز (DCMC) بهمنظور بهبود خواص حرارتی و مکانیکی الیاف هیدروژل متشکل از ژلاتین با پلیاتیلنگلیکول گنجانده شد. این داربست بهدلیل ساختار سهبعدی و شبکه متخلخل، ظرفیت بالایی برای جذب آب آزاد از خود نشان داد. هر چه میزان دیآلدئیدکربوکسیمتیل سلولز در الیاف هیدروژل بیشتر باشد، کندتر تجزیه میشوند. علاوه بر این، دیآلدئیدکربوکسیمتیلسلولز سازگاری الیاف هیدروژل را با خون افزایش داد [28].
در پژوهشی دیگر گزارش شده است که نانوالیاف هیالورونیکاسید باعث بهبود زخم میشود. بهدلیل حلالیت بالای آنها در آب، اتصال عرضی برای افزایش پایداری آب مورد نیاز است. چن و همکاران(Chen etal.) مخلوطی از هیالوروناتمالئیکشده/پلیوینیلالکلمتاکریلات الکتروریسیشده را آماده کردند که باعث تشکیل نمدهای با ظرفیت متورم شدن و تشکیل هیدروژلهای الیافی شد. نسبت وزنی اجزای نانوالیاف بر مورفولوژی و قطر نانوالیاف تأثیر گذاشت. این ساختار به سلولها آسیب نمیرساند(cytocompatibility) و منجر به تثبیت سلولی شده و ظرفیت جذب آب بالایی نشان میدهد [18]. در تحقیق دیگری، پلیوینیلالکل همچنین با پلیکاپرولاکتون ترکیب شده است تا ساختارهای دولایه حاصل از ترکیب نانوالیاف آبگریز و هیدروژل آبدوست (پلیوینیلالکل) را تشکیل دهد. پس از قرار گرفتن در معرض آب، لایه الیاف پلیوینیلالکل بهطور کامل حل شد و ساختار هیدروژلمانند تشکیل شد. با وجود این تغییر، شکل تعریفشده داربست بهدلیل پایداری لایه پلیکاپرو لاکتون در محیطهای مبتنی بر آب حفظ شد. چندین جنبه در این داربست مورد آزمایش قرار گرفت، یعنی مورفولوژی، ترشوندگی و چسبندگی و تکثیر فیبروبلاستهای موش. در اینجا، مشاهده شد که فیبروبلاستها فعالیت تکثیری بیشتری را در سمت لایه پلیکاپرولاکتون نشان میدهند. در مورد لایه پلیوینیلالکل هم همینطور دیده نشد که ممکن است نتیجه آبدوستی بیشتر لایه باشد. بر اساس رفتار و ویژگیهای داربست دولایه، پژوهشگران به این نتیجه رسیدند که داربست قابلیت استفاده بهعنوان پانسمان یا پیشگیری از چسبندگی شکمی(abdominal adhesions) را دارد [28]. درمان چسبندگیهای شکمی معمولاً ضروری نیست، زیرا اغلب آنها مشکل ایجاد نمیکنند. در حال حاضر جراحی تنها راه شکستن چسبندگیهایی است که باعث درد، انسداد روده یا مشکلات باروری میشوند. با این حال جراحی بیشتر، خطر چسبندگیهای اضافی را به همراه دارد و در صورت امکان از آن اجتناب میشود. انحلال سریع الیاف در یک محیط آبی به محدودیتی برای کاربرد آنها در زخمپوشهای فعال تبدیل میشود. در مورد الیاف پلیوینیلپیرولیدون، حلالیت سریع آنها باوجود خاصیت چسبندگی و توانایی آنها در ترکیب مولکولها همچنان مشکل باقی میماند. اخیراً برای غلبه بر این محدودیت، کنتاردی و همکاران(Contardi et al) ، پیشنهاد برای توسعه هیدروژلهای لیفی مبتنی بر پلیوینیلپیرولیدون حاوی مشتقات هیدروکسی سینامیک اسید (hydroxycinnamic acid) را دادند. رهایش کنترلشده اسیدهای p-کوماریک (p-cumaric) و فرولیک (ferulic acids) (مشتق شده از اسیدهیدروکسیسینامیک) از الیاف بهدلیل اختلاط این اسیدها در هیدروژل مشاهده شد. نتایج نشان داد که در پوست سوخته کاهش سطح آنزیمهایی بهطور مثبت توسط گونههای اکسیداتیو فعال در پوست سوخته تنظیم میشوند [10]. با روشهای الکتروریسی/الکترواسپری، آذرنیا و همکاران(Azarniya et al.)، تولید هیدروژل الیاف هیبریدی را با ترکیب نمدهای الیاف و ذرات هیدروژل گزارش کرد. از طریق الکتروریسی، الیاف سلولز باکتری وکراتین تولید شد و بهطور همزمان با هیدروژل حساس به حرارت کونژوگه و با صمغ تراگاکانتو(Tragacanto gum) افشانه شد. بهدلیل قدرت الکتروریسی کم کراتین، پلیاکسیداتیلن به فرمولبندی اضافه شد و الیاف سلولز باکتری حاوی کراتین و پلیاکسیداتیلن را تشکیل داد. کاهش در قطر الیاف کراتین و پلیاکسیداتیلن از 243 نانومتر به 150 نانومتر و آبگریزی با افزودن 1 درصد یا بیشتر الیاف سلولز باکتری مشاهده شد. با این حال، با وجود کاهش منافذ، نمدهای اصلاحشده صمغ تراگاکانتو و الیاف سلولز باکتری باعث تثبیت و تکثیر سلولی در ساختارهای الیافی شدند. مشاهده شد که ذرات هیدروژل بهطور یکنواخت در محل اتصال شبکه الیاف گنجانده شده است. این اصلاح چندین ویژگی داربست از جمله آبدوستی، مدول کشسانی (31درصد)، استحکام کششی (35درصد) و شکلپذیری (23درصد) را بهبود بخشید [14]. اخیراً، لو و همکاران(Loo et al.)، هیدروژلهای پپتیدی «هوشمند» را توسعه دادند که در آن پپتیدهای کوتاه آلیفاتیک تمایل داشتند تا بهصورت خودآرایی به الیاف مارپیچ تبدیل شوند و هیدروژلهای نانوالیافی را تشکیل دهند. مشخص شد که این هیدروژلهای نانوالیافی دارای خواص بازسازی هستند و باعث تسریع بهبود زخمهای سوختگی میشود[16].
2-6 رهایش دارو
در درمانهای مرسوم، تخریب و دفع سریع داروها در طی فرایند گردش خون در بدن اغلب مشاهده میشود. در نتیجه، تنها مقدار کمی از دارو، اثرات درمانی خواهد داشت[27]. چندین گروه تحقیقاتی بر توسعه سامانههای جدیدتر رهایش داروی کنترلشده تمرکز کردهاند تا امکان توزیع مؤثر داروها در مکانهای مورد نظر را با رهایش کنترلشده فراهم کنند [19,22]. سامانههای رهایش دارورسانی برای انتقال موثرتر و ایمنتر مواد در درمان در بدن به کار میرود که توانایی کنترل مقدار، زمان و مکان مورد نظر برای انتشار دارو را دارد [29]. چندین داربست برای کپسوله کردن و ارائه داروهای درمانی، یعنی الیاف و هیدروژلها استفاده شده است [33-35]. سامانههای الکتروریسی به داروها اجازه میدهد تا در الیاف گنجانده شوند و به آنها ظرفیت بارگیری بالای دارو، افزایش انفجاری اولیه، رهایش پایدار و گردش طولانی مدت میدهد. همانطور که روشهای مختلفی برای ترکیب داروها در الیاف وجود دارد، داروها نیز ممکن است از طریق سه سازوکار مجزا آزاد شوند: دفع سطح الیاف، انتشار در حالت جامد از طریق الیاف و تخریب الیاف [18]. ریختشناسی الیاف و ظرفیت بار درمانی بالای آن خواص مفیدی هستند که آنها را گزینهی بالقوه برای سامانههای دارورسانی میکند. الیاف الکتروریسی بهدلیل مساحت سطح بزرگ و خاصیت جذب و آزادشدن آنها در بدن مزایای متعددی دارند [34]. با این حال، رهایش دارو با انفجار زیاد، مدت زمان رهاسازی کنترلنشده دارو و رهاسازی ناقص دارو، مشکلات تکرارشونده هستند. تجمع احتمالی عوامل زیستفعال در سطح الیاف به نقطهضعفی برای روش الکتروریسی تبدیل میشود؛ زیرا میتواند باعث آزاد شدن انفجار اولیه شود که ممکن است باعث سمیت محل انتشار شود [18,22, 35].
چنین محدودیتهایی ممکن است پیامدهایی در اهداف زیستپزشکی داربست داشته باشد. برای ترکیب داروها در هیدروژلها، میتوان آنها را قبل از اتصال عرضی در محلولهای پیشساز بارگذاری کرد یا بعد از ژلشدن جذب شود [32]. با توجه به آزادسازی دارو، تورم ویژگی مهمی در برخی از سامانههای دارورسانی حساس به محرک است. تغییرات خاصی در محیط ممکن است باعث تورم شود که بهدلیل تغییر در اندازه مش شبکه پلیمری اجازه انتشار دارو را میدهد [32]. ویژگیهایی مانند آبدوستی، زیستسازگاری و خواص مکانیکی قابلتنظیم دلیلی است که چرا هیدروژلها بهطور گسترده برای آزادسازی کنترلشده داروها مورد استفاده قرار گرفتهاند[34]. اگرچه هیدروژلها بهطور گستردهای در سامانههای رهاسازی کنترلشده استفاده میشوند، محدودیتهایی وجود دارد که باید بر آنها غلبه کرد. این داربستها مقاومت مکانیکی پایینی دارند که ممکن است باعث انتشار ناهمگن دارو شود[36]. در اکثر هیدروژلها توانایی جذب مقادیر زیادی آب وجود دارد. در آنتیبیوتیکها، وجود اندازه منافذ بزرگ ممکن است باعث آزادسازی سریع دارو شود [20]. داربستهای هیدروژل حاوی نانوالیاف بهعنوان پلتفرمهای عملکردی زیستی بهعنوان جایگزینهای جذاب برای درمانهای ناکارآمد مرتبط با تجویز مستقیم دارو پیشنهاد شد. اختلالات عصبی مداوم معمولاً در اثر آسیبهای نخاعی بهدلیل شکست در بازسازی آکسون ایجاد میشود. نگوین و همکاران (Nguyen et al.) ، نمدهای سنتزشده حاوی پلیکاپرولاکتون کو اتیلاتیلنفسفات(PCLEEP)، به روش الکتروریسی تولید کردند و در ماتریس هیدروژل کلاژن توزیع کردند. نتایج نشان داد که با گذشت زمان، تخریب در هیدروژل کلاژن رخ داد، اما الیاف PCLEEP آرایشیافتگی خود را بهصورت منظم حفظ کرد. در یک مطالعه مشابه، نانوالیاف تکهتکهشده پلی(3-آپرولاکتون-کو-D، L-لاکتید) (PCL:DLLA) و کلاژن بهصورت جداگانه در هیدروژل هیالورونان-متیل سلولز (HAMC) پراکنده شدند. این کامپوزیتهای بهعنوان سلولهای بنیادی عصبی برای سامانه انتقال سلولی برای درمان آسیبهای نخاعی استفاده شد[27].
در هر دو مطالعه، مجموعهای که از ترکیب الیاف و هیدروژلها ایجاد میشود، سرعت بیشتری را برای رشد سلولی و در نتیجه بازسازی فراهم میکند. نتایج گزارششده توسط هان و همکاران (Han et al.)، نقش مرتبط الیاف پلیکاپرولاکتون (قطر تقریبی 45/0 متر) را در آزادسازی دارو بهصورت یکنواخت و با تأخیر با کاهش تورم هیدروژلها و نرخ نفوذ آب و افزایش طول مسیر انتشار و افزایش نفوذ دارو پیشنهاد کرد. احدی و همکاران (Ahadi et al)، داربست ساختهشده از پلیاللاکتید (Llactide)ساختند. الیاف پلیاللاکتید تولیدشده توسط الکتروریسی طراحی شد و آمیندار شده (aminolized) و با هیدروژل حاوی فیبروئین ابریشم و پکتیناکسید محصور شد و داروی vanco-HClدر آن بارگذاری شد. این طراحی باعث رهایش پایدارتر آنتیبیوتیک در محل آسیبدیده میشود که منجر به کاهش 61 درصد در رهایش دارو میشود[28]. این داربست خواص مکانیکی بهتری را در مقایسه با تکهیدروژل (بدون الیاف) نشان داد، یعنی چگالی اتصال عرضی بالاتر (52 درصد)، مدول فشاری بالاتر (30درصد) و نرخ انبساط کمتر (15درصد). از نظر زیستی، مشاهده شد که کامپوزیت هیدروژلی حاوی الیاف در برابر استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متیسیلین فعالیت دارد و با سلولها سازگاری سلولی دارد که عمدتاً بهدلیل وجود الیاف آمیندار شده با دارو است[14].
در ترمیم زخم، توجه به مواد زیستی مورد استفاده برای تولید زخمپوش بسیار مهم است. برای دستیابی به اهداف مورد نظر، خواص هر زیستماده بهطور بهینه ترکیب میشود. مطالعات نشان داده است که تجویز موضعی عوامل درمانی از طریق زخمپوش میتوان روند بهبود زخم را بهبود بخشید [25]. در واقع پانسمان زیستفعال از الیاف فیبروئین ابریشم (SF) تولیدشده از طریق الکتروریسی ساخته شد و سپس با هیدروژل آلژینات (ALG) ترکیب شد که قادر به تأمین مایع آمنیوتیک (amniotic fluid) است. این پانسمان توانایی آزادسازی مایع آمنیوتیک، غنیشده با عوامل مختلف درمانی را در محل زخم داشت. پروفایل رهایش مایع آمنیوتیک مربوط به غلظت آلژینات بود. آزادسازی بیشتر آلژینات در مقادیر کمتر غلظت آلژینات اتفاق افتاد. افزایش تکثیر سلولی و انتشار و ترشح کلاژن بهدلیل مایع آمنیوتیک در کشتهای فیبروبلاست، پتانسیل کامپوزیت الیاف فیبروئین ابریشم حاوی آلژینات را برای تسریع بهبود در زخمهای شدید تقویت میکند [22].
چن و همکاران(Chen et al.)، هیدروژلهای کیتوسان و ژلاتین را با نانوسیلیکات پلیدوپامین توسعه دادند. این هیدروژل به شکل نانوالیاف پرشده با آنتیبیوتیک تتراسایکلین هیدروکلرید الکتروریسی شدند. نتایج این تحقیق نشان داد که ساختار این طراحی سمیت دارو را که مرتبط با رهایش سریع است کاهش میدهد. علاوه بر این، چسبندگی عالی و خواص ضدعفونی خوبی از خود نشان داد [31].
7 اصلاح سطح شیمیایی الیاف حیوانی
الیاف حیوانی عمدتاً از پروتئینهای ساختاری تشکیل شدهاند. از این رو، اصلاحات شیمیایی خاص باید در این الیاف به کار گرفته شود، از جمله واکنشهای جفتشدن (فعالشده با کلریدسیانوریک، جفت شدن کربودی ایمید و گلوتارآلدئید)، اصلاح اسید آمینه (پوشاندن آرژنین، سولفاته شدن تیروزین و آزو اصلاح شده تیروزین) و واکنشهای پیوندی تیروزین آزویناز-کاتیزی و پیوند با پلیمتاکریلات. ساختار اولیه فیبروئین ابریشم (SF)، پروتئین کرم ابریشم، حاوی توالی تکراری از اسیدهای آمینه گلیسین-آلانین-گلیسین-آلانین-گلیسین-سرین است که بهخودیخود به ساختار ورقهای ضدموازی تبدیل میشوند. اتصال عرضی بین صفحات در طول پروتئین با استفاده از پیوندهای هیدروژنی قوی و فعلوانفعالات واندروالس انجام میشود که به ابریشم خواص مکانیکی عالی میبخشد [33]. اصلاحات شیمیایی نقش مهمی در عملکرد الیاف، بهبود خواص فیزیکوشیمیایی موجود یا ترکیب ویژگیهای جدید دارند. زنجیرههای جانبی باقیمانده اسیدآمینه پروتئین الیاف ممکن است به راحتی با انواع گروههای شیمیایی متصل شوند. این روشهای اصلاح را میتوان به واکنشهای جفت، اصلاح اسید آمینه و واکنشهای پیوند طبقهبندی کرد. واکنشهای جفتشوندگی عمدتاً برای تثبیت پپتیدها، مولکولها و پلیمرها در پروتئینهای الیاف استفاده میشوند. واکنشهای سیکلودافیونی آزید-آلکین کاتالیز شده با مس، کلریدسیانوریک، کربودیآمید و گلوتارآلدئید عوامل جفتکننده بسیار مؤثری هستند [34]. تغییرات اسید آمینه از طریق پوشش آرژنین انجام میشود
پروتئین لیف، منجر به مشتقات آبگریز و آبدوست میشود[25]. واکنشهای پیوند شامل پیوند کاتالیزشده با تیروزیناز و پیوند پلی(متاکریلات) است. با این حال، درمانهای شیمیایی مورد بحث قرار گرفت.
8 اصلاح سطح فیزیکی الیاف
علاوه بر اصلاح به روش شیمیایی بیانشده، بهبود سطح الیاف از طریق عملیات سطح فیزیکی نیز بسیار رایج است. برخی از این رویکردها برای عملکرد سطح الیاف طبیعی استفاده میشود و شامل استفاده از پلاسما، امواج فراصوت و نور UV است. اصلاح سطح فیزیکی به روش پلاسما یکی از رایجترین روشهای اصلاح سطح است.اصلاح سطح با پلاسمای سرد برای حذف ناخالصیهای سطحی مورد نیاز است که در نتیجه تغییراتی در خواص سطح ایجاد میکند. مانند ترشوندگی، مقاومت در برابر شعله، قابلیت چاپ و غیره. اصلاح سطح با پلاسمای سرد همچنین زبری سطح را افزایش می دهد که منجر به اتصال مکانیکی بهتر و چسبندگی سطحی بین لیف و پلیمر میشود [27]. ویژگی سطح آبدوست و آبگریز نیز میتواند با ادغام رادیکالهای آزاد در سطح الیاف تغییر کند. پلاسما با اعمال میدان الکتریکی بین دو الکترود تولید میشود که انرژی را انتقال میدهند و الکترونهای گازی را که با مولکولها یا اتمهای گاز خنثی تحت فشار اتمسفر یا در خلأ برخورد میکنند، شتاب میدهند. اصلاح سطح به روش کرونا فرایندی مبتنی بر تخلیههای فرکانس پایین است که در دو الکترود مخالف و رول فلزی زمینشده اعمال میشود. این ترشحات باعث یونیزاسیون اتمسفر مجاور تولید پلاسما میشود. لیف در شکاف بین الکترودها قرار میگیرد و با الکترونهای پرسرعت بمباران میشود که باعث اکسیداسیون سطحی و افزایش میزان رادیکالهای آزاد واکنشپذیر میشود [28]. این روش فرایندی کمهزینه با مصرف انرژی کم است و در مقایسه با سایر روشهای اصلاح فیزیکی دارای مزایای متعددی است [29]. روش اصلاح سطح فیزیکی به روش فراصوت، اگرچه به اندازه اصلاح سطح پلاسما رایج نیست، در اصلاحات سطح نیز موثر است. این روش با تابش فراصوت باعث ایجاد اثر کاویتاسیون میشود. حبابهای کوچک در حال فروپاشی که امواج ضربهای قدرتمند تولید میکنند. برخورد امواج ضربهای بر سطح لیف منجر به لایهبرداری سطحی، فرسایش و تجزیه ذرات میشود. اثرات فیزیکی و شیمیایی فراصوت در سامانههای جامد، مایع و مایع، و مایع در سامانههای ناهمگن موثرتر از سامانههای همگن است. اصلاح سطح به روش فراصوت در فرکانسهای پایین، کاویتاسیون شدید ایجاد میکند و پیامدها بسیار موضعی هستند [30]. روش اصلاح سطح فیزیکی به روش اشعه فرابنفش، تابش الکترومغناطیسی با انرژی پتانسیل است. منبعی که قادر به ترویج واکنشهای فتوشیمیایی در ساختار مولکولی سطح الیاف است [31]. اصلاح سطح به روش اشعه فرابنفش فرایندی تمیز و مقرونبهصرفه است که میتواند در کاربردهای صنعتی استفاده شود [32]. علاوه بر فرایندهایی که قبلاً توضیح داده شد، روشهای فیزیکی دیگری نیز برای اصلاح سطح وجود دارد، مانند تصفیه ازن، پرتو گاما، لیزر و پرتو یونی [35-33]. در جدول 7، کاربرد کامپوزیتهای زیستمولکولی حاوی الیاف جمعآوری شده است. این اطلاعات در زمینه نانوذرات، آنتیبیوتیک داروها، آنزیمها و روغنها دستهبندی شدهاند.
جدول 7 کاربرد کامپوزیتهای زیستمولکولی حاوی الیاف]35-30 [
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 نتیجهگیری
زیستمواد پلیمری، بهطور قابلتوجهی بر حوزه زیستپزشکی تأثیر میگذارد. تنوع پلیمرها و روشهای مختلف استفاده از آنها در داربستها در سالهای اخیر پیشرفت قابلتوجهی داشته است و راهحلهای فعالی را برای مشکلات روزمره پیشنهاد میکند. در دهههای اخیر، ترکیبی از سامانههای داربست مختلف در یک محلول مورد بررسی قرار گرفته است که قابلیت زیادی در بهبود زخم و دارورسانی نشان میدهد. هیدروژل کامپوزیتهای حاوی الیاف بهعنوان روش درمان مؤثر مهندسی شدهاند و بر بسیاری از محدودیتهای مکانیکی، فیزیکی و زیستی الیاف و هیدروژلها در صورت استفاده در سامانههای جداگانه غلبه میکنند. تحقیقات در این زمینه هنوز بسیار محدود است و اساساً در حال برداشتن گام های اولیه است و در سالهای آینده انتظار میرود تحقیقات در مورد این کامپوزیتها ادامه یابد، زیرا نیاز به ابزار زیستپزشکی سازگارتر با بدن انسان و تخصصیتر نیز افزایش مییابد.
References:
1. Tang J.D., Mura C., Lampe K.J., Stimuli-Responsive, Pentapeptide, Nanofiber Hydrogel for Tissue Engineering, Journal of the American Chemical Society, 141, 4886-99, 2019.
2. Khorasani MT., Joorabloo A., Adeli H., Mansoori-Moghadam Z, Moghaddam A., Design and Optimization of Process Parameters of Polyvinyl (alcohol)/ Chitosan/Nano Zinc Oxide Hydrogels as Wound Healing Materials, Carbohydrate Polymers, 207,542-54,2019.
3. Ali A., Ahmed S., A Review on Chitosan and its Nanocomposites in Drug Delivery, International Journal of Biology Macromolecule,109,273-86,2018.
4. Haraguchi K., Nanocomposite Hydrogels, Current Opinion Solid State Material Science, 11:47–54,2017.
5. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6,2364,71,2010.
6. Gooneh-Farahani S., Naimi-Jamal MR., Naghib SM., Stimuliresponsive Grapheme Incorporated Multifunctional Chitosan for Drug Delivery Applications: A Review, Expert Opinion Drug Delivery, 16:79–99,2019.
7. Kaur R., Kaur S., Roles of Polymers in Drug Delivery, Journal of Drug Delivery, 4(3),32,2014.
8. LaftahWA., Hashim S., Ibrahim AN., Polymer Hydrogels: A Review, Polymer-Plastics Technology and Materials, ,50,1475–86,2011.
9. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J., Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial, 5, 2054-130,2015.
10. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Applications. Material, 2,353- 73,2019.
11. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels,RSC Advanves, 5,59745- 57,2015.
12. Gholamali I., Stimuli-Responsive Polysaccharide Hydrogels for Biomedical Applications: A Review, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 1- 24,2019.
13. HeM., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Applies Material Interfaces, 6(3),1872–8,2014.
14. Qiu X., Hu S.,Smart., Materials Based on Cellulose: A Review of the Preparations, properties and applications. Material, 6,738- 81,2013.
15. Barkhordari S., Yadollahi M., Carboxymethyl Cellulose Capsulated Layered Double Hydroxides/Drug Nanohybrids for Cephalexin Oral Delivery, Applied Clay Science,121, 77-85,2016.
16. Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/ZnO Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 74,136–41,2015.
17. Yadollahi M., Namazi H., Aghazadeh M., Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/Ag Nanocomposite Hydrogels Crosslinked with Layered Double Hydroxides ,International Journal of Biological Macromolecules, 79:269-77,2015.
18.Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethylcellulose/CuO Bio-Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 73,109-14,2014.
19. Gholamali I., Facile Preparation of Carboxymethyl Cellulose/Cu Bio-Nanocomposite Hydrogels for Controlled Release of Ibuprofen, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 6,115,24,2020.
20. Foroutan R., Ahmadlouydarab M., Ramavandi B., Mohammadi R.,Studying the Physicochemical Characteristics and Metals Adsorptive Behavior of CMC-g-HAp/Fe3O4 Nanobiocomposite., The Journal of Environmental Chemical Engineering, 6,6049,58,2018.
21. Shen J., Song Z., Qian X., Yang F., Carboxymethyl Cellulose,Journal of Non-Crystalline Solids, 511,201–11,2019.
22. Che Nan NF., Zainuddin N., Ahmad M.,Preparation and Swelling Study of CMC Hydrogel as Potential Superabsorbent, Journal of Science & Technology, 27(1),489-98,2019.
23. Behzadi Nia S., Pooresmaeil M., Namazi H., CarboxymethylCellulose/ Layered Double Hydroxides Bio-Nanocomposite Hydrogel: a Controlled Amoxicillin Nanocarrier for Colonic Bacterial Infections Treatment, International Journal of Biological Macromolecules,155,1401–9,2020.
24. Youssef AM., El-Sayed SM.,Bionanocomposites Materials for Food Packaging Applications: Concepts and Future Outlook. Carbohydrate Polymers, 193,19-27,2018.
25. Rakhshaei R., Namazi H. A., Potential Bioactive Wound Dressing Based on Carboxymethyl Cellulose/ ZnO Impregnated MCM-41 Nanocomposite Hydrogel, Materials Science and Engineering: C, 73,456–64,2017.
26. Javanbakht S., Shaabani A., Carboxymethyl Cellulose-Based Oral Delivery Systems, International Journal of Biological Macromolecules, 133,9–21,2019.
27.Farhoudian S., Yadollahi M., Namazi H., Facile Synthesis of Antibacterial Chitosan/CuO Bio-Nanocompositehydrogel Beads ,International Journal of Biological Macromolecules, 82,837–843,2016.
28. Upadhyaya L., Singh J., Agarwal V., Tewari RP.,The Implications of Recent Advances in Carboxymethyl Chitosan Based Targeted Drug Delivery and Tissue Engineering Applications, Journal of Control Release, 186,54–87,2014.
29. Yamada M., Foote M., Prow TW., Therapeutic Gold, Silver, and Platinum Nanoparticles, Wires Nanomed Nanobiotechnology, 7,428–445,2015.
30. Karami M.H., Abdouss M., KalaeeM.R., MoradiO., Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles For Using in Wound Healings: A Review Study, Basparesh,In Press, 2023.
31. Karami M.H.,Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., Application of Hydrogel Nanocomposites in Biotechnology: A review study, Iran polymer technology, research and development,1(8), 33-41,2023.
32 Karami M.H.,Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., Application of chitosan-based nanocarriers in improving the release of the anticancer drug quercetin: a review study, Nano World, 19(70), 21-11,2023.
33.Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17,798,807,2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matte, 6,2364–71,2010.
35.Sun X., Liu C., Omer AM., Lu W., Zhang S., Jiang X., pH Sensitive ZnO/Carboxymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-specific Release of 5-fluorouracil, International Journal of Biological Macromolecules, 128,468–79,2019.
1
[1] مسئول مکاتبات : phdabdouss44@aut.ac.ir
[2] E-mail addresses: phdabdouss44@aut.ac.ir